[发明专利]包括聚乙二醇类聚合物和/或乙烯基吡咯烷酮类聚合物作为分散稳定剂的含他达拉非游离碱的膜剂形式

说明书

本发明涉及一种用于口服给药的膜制剂及其制备方法，所述膜制剂包括他达拉非游离碱。本发明提供一种膜，通过添加少量分散稳定剂，在该膜中他达拉非游离碱的分散稳定性达到最大，没有当使用本领域已知的其它分散稳定剂时可能出现的独特的芳香或气味，且极小可能将会发生他达拉非游离碱颗粒的结块现象，并可以明显降低在生产过程中产生的气泡量。

技术领域

本公开内容涉及一种含他达拉非游离碱(tadalafil free base)作为活性成分的膜制剂及其制备方法。更为具体地，本公开内容涉及一种具有含量均匀度和分散均匀度的含他达拉非游离碱的膜，以及一种制备具有含量均匀度和分散均匀度的含他达拉非游离碱的膜的方法。

本申请主张于2013年4月11日在韩国递交的韩国专利申请No.10-2013-0040084的优先权，在此全文引入该专利申请的公开内容作为参考。

背景技术

的活性成分--他达拉非(Tadalafil)已被用于治疗男性勃起功能障碍。的处方信息将这一产品描述为以含他达拉非的膜包覆的、杏仁状的口服药品，并记载了下述非活性成分：交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、氧化铁、乳糖一水合物、硬脂酸镁、微晶纤维素、月桂基硫酸钠、滑石、二氧化钛以及乙酸甘油酯(参见http://pi.lilly.com/us/cialis-pi.pdf)。

他达拉非的化学名称为(6R-反式)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2,3,6,7,12,12a-六氢化-2甲基吡嗪并[1',2':1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，即(6R-trans)-6-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-pyrazino[1',2':1,6]pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione。他达拉非(CAS#171596-29-5)具有如下所示的结构：

他达拉非是一种固体，几乎不溶于水，已知其可微溶于某些有机溶剂，诸如甲醇、乙醇和丙酮。美国专利No.6,841,167公开“他达拉非在25℃时的水溶解度为约2μg/mL水”。

当在未充分溶解的状态下或在分散的或悬浮的状态下制造他达拉非时，由于强斥水性而会导致制备溶液的膜的层分离以及活性成分的不均匀。这种层分离和不均匀发生在制备该膜制备溶液、以及传送以包覆该膜制备溶液、和包覆之后的干燥的过程中。

为了克服他达拉非的强疏水性所致的极差的水溶解度，采用了多种技术。美国专利No.6,841,167报道了一种药物制剂，该制剂包含“自由药物”形式的他达拉非与稀释剂、润滑剂、亲水粘合剂和崩解剂的混合物。此外，美国专利6,821,975公开了“自由药物微粒”型的他达拉非“包括化合物的颗粒，其中至少90％的所述颗粒具有小于约40微米的粒径”，限制了他达拉非的粒径。

然而，所有这些方法都是关注他达拉非溶解度的改善，因此还存在着试图克服他达拉非的强疏水特性的需求。

发明内容

技术问题

本公开内容旨在提供一种含他达拉非游离碱的膜制备溶液、膜以及利用分散稳定剂制备含他达拉非游离碱的膜的方法，在所述含他达拉非游离碱的膜制备溶液中，分散稳定剂以小于常规用作分散稳定剂的化合物的量存在，所选择的分散稳定剂是为了在膜中均匀分散而无结块现象，而不是为了基本上溶解他达拉非游离碱。

技术方案

为实现上述目的，本公开内容提供一种含他达拉非游离碱的膜，其中，在含他达拉非游离碱的膜制剂中包括聚乙二醇类聚合物、乙烯基吡咯烷酮类聚合物或它们的混合物作为分散稳定剂。本发明还提供含他达拉非游离碱的膜制备溶液，以及它们的制备方法。