[发明专利]甲基修饰酶的调节剂、其组合物及用途

说明书

相关申请案的交叉参考

本申请要求2013年2月11日提交的国际申请第PCT/US2013/025639号的优先权。国际申请第PCT/US2013/025639号要求2012年2月10日提交的美国临时申请第61/597,695号及2012年7月03日提交的美国临时申请第61/667,821号的优先权。前述申请的全部内容通过引用并入本文。

发明背景

真核染色质由称为核小体的高分子复合物构成。核小体具有围绕一个蛋白质八聚体缠绕的147个DNA碱基对，该蛋白质八聚体具有组蛋白H2A、H2B、H3及H4中的每一个的两个亚单元。组蛋白经受转译后修饰，该修饰反过来影响染色质结构及基因表达。在组蛋白上发现的一类转译后修饰为赖氨酸及精氨酸残基的甲基化。组蛋白甲基化在调控真核生物中的基因表达中起关键作用。甲基化影响染色质结构且与转录的活化和抑制两者相关联(Zhang和Reinberg,Genes Dev.15:2343-2360,2001)。催化甲基与组蛋白的附接及移除的酶牵涉在基因沉默、胚胎发育、细胞增殖及其他过程中。

发明内容

本发明涵盖以下认知：鉴于其在调控不同生物过程中的作用甲基修饰酶是一种用于调节的具有吸引力的靶标。目前已发现本发明的化合物和其药学上可接受的组合物有效用作刺激组蛋白甲基修饰酶(包括组蛋白甲基化酶和组蛋白去甲基酶)的活性的药剂。该化合物具有通式II：

或其药学上可接受的盐，其中各变量如本文所定义。

本发明的化合物和其药学上可接受的组合物适用于治疗与甲基修饰酶相关的多种疾病、病症或病状。该类疾病、病症或病状包括本文所描述的那些。

本发明所提供的化合物还适用于生物和病理性现象中甲基修饰酶的研究；由甲基修饰酶介导的细胞内信号转导路径的研究和新甲基修饰酶调节剂的比较评估。

附图简要说明

图1：式II的示例性化合物。

发明详述

1.本发明的化合物的一般描述

在某些实施方式中，本发明提供一种式II化合物，

或其药学上可接受的盐，其中：

A为CH或N；

R^1a选自-C₁-C₂烷基和-O-(C₁-C₂烷基)，其中R^1a任选地被一或多个氟取代；

R^4a选自-(C₁-C₄亚烷基)-O-(C₁-C₃烷基)、1-取代-哌啶-4-基、任选地被一或多个氟取代的C₃-C₆环烷基和四氢吡喃基；且

R¹³选自氢、卤代、苯基、吡啶基和-O-(C₁-C₄烷基)。

2.化合物和定义

下文更详细地描述特定官能基团和化学术语的定义。出于本发明的目的，根据化学和物理学手册(Handbook of Chemistry and Physics),第75版里封，元素周期表(CAS版本)来鉴别化学元素，且特定官能基团一般如其中所描述来定义。另外，有机化学的一般原理以及特定官能性部分和反应性描述于Organic Chemistry(有机化学),Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito,1999；Smith和March March's Advanced Organic Chemistry(高等有机化学),第5版，John Wiley&Sons公司,New York,2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations(综合有机转换),VCH Publishers公司,New York,1989；Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis(有机合成的一些现代方法),第3版,Cambridge University出版社,Cambridge,1987中；其中每一个的全部内容通过引用并入本文。