[发明专利]用于治疗和/或预防再狭窄的药物制剂

说明书

技术领域

本发明大体上涉及用于在需要其的受试者中治疗和/或预防再狭窄的药物制剂。还提供治疗和/或预防的方法。

背景技术

每年全世界有3000万以上的患者进行开放式外科血管重建，所述开放式外科血管重建被定义为使用移植物改善身体部位或器官的血液供应。不幸的是，5年内20-50％的病例发生移植物失效，这主要由于吻合位点处的狭窄导致闭塞[1]。

在血管内介入的情况中，已确定医疗器械(例如支架或普通气囊)在预防管腔内血管狭窄方面具有有前景的效果。然而，当开放式血管重建是强制性的时，没有可用的平台用于局部药物递送。目前的开放式血管重建后的治疗意味着具有副作用风险的反复口服给予活性化合物。

为了通过避免发生狭窄而增加再灌注的可能性，在手术部位应用局部(local)预防性治疗将比全身用药更加安全和有效。为了有效，局部治疗需要保持定位于用药部位并根据通过病理学发展确定的最佳时间表递送药物。这样的制剂还需要是生物相容的和可生物降解的，其经水解或酶解而被消除，避免二次手术移除该药物递送装置。此外，它应该以小体积递送，对人类约5ml，并且不应该损伤移植物或周围组织。

尽管已经在动物模型中测试了血管周给药途径，但是该方法的成功是有限的。迄今，市场上仍然没有临床应用。这种有限的成功的原因在于可行性限制。到目前为止，还没有使用生物相容的和可生物降解的聚合物用于预防性治疗开放式外科血管重建后的再狭窄且具有适合病理学发展的最佳药物释放特性的制剂在患病部位实现长期局部持久性。

通过提供本发明的用于在需要其的受试者中治疗和/或预防再狭窄的药物制剂，本发明已经实现了这些目标。

附图说明

图1：根据IH的发展，具有最佳释放动力学特性的本发明的图示。使快速递送的对急性炎症期有效的本发明的化合物或其任何活性代谢物负载到水凝胶中，并在再狭窄发展的早期释放。由于水凝胶的固有粘度，其将确保药物递送系统的局部化持续需要的时间。负载于微球中的对再狭窄的后期有效的本发明的第二化合物或其任何活性代谢物，将以持续的方式释放，例如在本图中释放长达4周。

图2：从掺有ATV的水凝胶中的释放动力学。将不同量的阿托伐他汀(ATV)掺入水凝胶(2.5μM、5μM、10μM)中。对所有的样品，ATV在12小时内从水凝胶中释出。水凝胶的保留作用是可忽略的。未观察到三个不同浓度之间的释放特性的显著差异(t-检验，p＞0.05)。

图3：从水凝胶中释放的ATV降低人血管平滑肌细胞(hVSMC)的活力。如通过MTT试验所评价的，hVSMC的活力被5-10μMATV显著降低，不论药物被直接加入培养基质(培养基)或由水凝胶(凝胶)释放。这个变化在10μMATV(24h)存在下比在5μMATV(72h)存在下更快，相比在ATV不存在下培育的各细胞(对照)而言，＊P＜0.05。

图4：掺有ATV的水凝胶减少hVSMC的迁移(migration)。

上图：使用画出了～500μm的不含细胞的间隙(线)的硅培养基插入物(siliconcultureinsert)评价原代hVSMC的迁移速率。在对照条件(对照培养基)下生长的hVSMC迁移进入此间隙并在约48h内将其填满。此迁移被5和10μMATV减少，不论药物被直接加入培养基(ATV培养基)或由水凝胶(ATV凝胶)释放。棒代表80μm。

下图：ATV被直接加入培养基时(左图)，在5μMATV存在下在36h时观察到细胞迁移的抑制，在10μMATV存在下在24h时就已经观察到细胞迁移的抑制。使用负载ATV的水凝胶观察到类似的hVSMC迁移的抑制(右图)。相比不存在ATV时培育的对照细胞而言，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01。

图5：掺有ATV的水凝胶减少移行(transmigration)。

上图：采用改良的Boyden室技术评价ATV存在或不存在时hVSMC的移行。

下图：移行的细胞的定量评价证明在ATV存在于培养基中或由水凝胶释放时显著降低hVSMC移行的能力。相比不存在ATV时培育的对照细胞而言，＊P＜0.05、＊＊P＜0.01和＊＊＊P＜0.001。棒代表20μm。