[发明专利]包含非晶西洛他唑的固体分散体

说明书

技术领域

本发明涉及包含非晶西洛他唑的固体分散体。具体而言，本发明涉及包含西洛他唑、以及甲基丙烯酸共聚物S和/或甲基丙烯酸共聚物L的固体分散体；和包含该固体分散体的药物组合物。

此外，本发明还涉及制备该固体分散体和包含该固体分散体的药物组合物的方法。

背景技术

西洛他唑是如下式（1）中所示的6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)丁氧基]-3,4-二氢喹诺酮，其表现出对血小板聚集的高抑制作用、以及对磷酸二酯酶的抑制作用、抗溃疡活性、降压作用、消炎作用等等（专利文献1）并由此作为治疗慢性动脉阻塞造成的各种缺血性症状如溃疡、疼痛和寒冷的药物广泛应用于临床用途。并且，西洛他唑还另行批准为具有预防脑梗死（除心源性脑梗死外）治疗后复发的指示的药物。

称为Pletaal^® OD片剂50^mg、Pletaal^® OD片剂100^mg和Pletaal^®粉末20%的西洛他唑片剂（OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD.）已经发售。

通常，西洛他唑对于成年人每天口服给药两次，但是一直需要开发西洛他唑的新型缓释制剂，其可以甚至通过一次给药而在肠道中缓慢但长时间地吸收，因为该药物的主要对象是老年患者，必须减少副作用如头疼的发展。此外，还需要几乎不受食物影响的西洛他唑的新制剂，因为西洛他唑易受食物影响，例如在饭后服用的西洛他唑的C_max和AUC分别比空腹时高2.3倍和1.4倍。

对开发此类缓释制剂的目的来说，已经存在各种研究以改善难溶性药物西洛他唑在下胃肠道中的释放控制和吸收（专利文献2至5）。

为了改善难溶性药物的溶解与吸收，通常，采用各种手段如微粉化（纳米-粒子化）、用表面活性剂和油增溶以及固体分散法。

通过在惰性赋形剂中分散药物来进行该固体分散法，在许多情况下，药物以非晶态存在于该固体分散体中。由此，固体分散法通常用作初始方法以制造非晶药物。作为制备固体分散体的方法，一些方法是已知的，例如共沉淀法、喷雾干燥法、热熔法和热熔挤出法。对于技术人员来说，其中最常用的方法是喷雾干燥法，但是其它方法很少使用。

专利文献6公开了将难溶性化合物分散在不溶于水的离子聚合物如Eudragit^®中，使得难溶性化合物的粉末可以稳定为非晶材料。并且，专利文献7公开了通过共沉淀或热熔挤出称为HEP的极其不溶性的咪唑烷衍生物与醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（HPMC-AS）来制备包含非晶化合物的固体分散体的方法。

通常，呈非晶态的化合物对水不稳定。特别地，呈非晶态的高结晶度化合物是不稳定的，其已知可以通过吸收水分或通过用水悬浮容易地结晶。因此，在该制剂是例如在口服给药后长期停留在胃肠道中的缓释制剂的情况下，一个巨大的挑战是抑制含有此类非晶化合物的制剂在体内的结晶。

西洛他唑在水中具有极低的溶解度，并具有高结晶度，由此非常难以制备包含稳定的非晶西洛他唑的固体分散体。即使可以通过工艺或配方的某些努力成功地制备包含非晶西洛他唑的固体分散体，但当悬浮在水中时，西洛他唑将容易地结晶。因此，将非晶西洛他唑应用于长期接触水的缓释制剂是非常困难的。

现有技术

[专利文献]

[专利文献1] JP 56(1981)-49378 A

[专利文献2] JP 2011-520774 A

[专利文献3] JP 2001-163769 A

[专利文献4] WO 2007/072908

[专利文献5] JP 2011-500511 A

[专利文献6] JP 2000-095708 A

[专利文献7] JP 2010-526848 A。

发明概述

[通过本发明要解决的问题]

本发明的目的是提供一种包含西洛他唑的固体分散体，其特征在于具有极低的在水中的溶解度和高结晶度的西洛他唑在口服给药后在胃肠道中保持在非晶态下一段时间。

[解决该问题的手段]

本发明人已进行了深入研究并发现，通过热熔或热熔挤出一定比率的西洛他唑与作为肠溶性聚合物的甲基丙烯酸共聚物S和/或甲基丙烯酸共聚物L的混合物，可以制备包含在水性悬浮液中保持稳定非晶态的西洛他唑的固体分散体（挤出物）。基于这种新的发现，已经完成了本发明。