[发明专利]苯基衍生物

说明书

本发明的目的是提供具有强的人S1P₂拮抗活性的化合物，从而开发出对于治疗S1P₂‑介导的疾病有用的药物，所述S1P₂‑介导的疾病为如血管收缩引起的疾病、纤维化和呼吸系统疾病。通式(I)表示的化合物在某些取代位点具有卤素原子或卤代烷基和苯氧基，并因此具有强的人S1P₂拮抗活性，其中，所有符号具有说明书中所述的相同含义。因此，该化合物可为S1P₂‑介导的疾病如血管收缩引起的疾病、纤维化和呼吸系统疾病的治疗剂。

技术领域

本发明涉及通式(I)代表的化合物、其盐、其溶剂化物、其N-氧化物或它们的前药(下文有时略记为本发明化合物):

[化学式1]

其中，所有符号具有与下文所述的相同含义。

背景技术

神经鞘氨醇-1-磷酸[(2S,3R,4E)-2-氨基-3-羟基十八碳-4-烯基-1-磷酸；下文有时简称为S1P]是通过神经鞘脂的细胞内代谢更新或者分泌性神经鞘氨醇激酶的细胞外作用而合成的脂类。已经指出，该脂质发挥细胞间递质和细胞内第二递质的作用。

关于S1P受体中的S1P₂(EDG-5/AGR16/H218)受体，已经公开证实其mRNA在心脏、肺、胃和小肠组织中高表达，以及在冠状动脉粥样硬化模型的颈动脉球囊损伤小鼠模型的正常内膜细胞中，其mRNA的表达量和正常内膜细胞相比明显减少(参见专利文献1)。

另外，也有报道称S1P受体(特别是S1P₂受体)牵涉在门静脉高压、哮喘等中(参见非专利文献1)。另外，还公知这些受体牵涉在与纤维化、癌症等的发病相关的结蹄组织生长因子(CTGF)的表达中(参见非专利文献2)。

作为本发明的现有技术，已知下面的化合物。

作为具有S1P₂拮抗活性的化合物，公开了通式(a)所示的吡唑并吡啶化合物或其药学上可接受的盐，特异性的作用于S1P₂受体，并用作纤维化治 疗药(参见专利文献2):

[化学式2]

其中，R^1a，R^2a以及R^3a表示C1-8烷基等，R^4a表示氢原子等；R^5a和R^6a相同或不同，表示氢原子、C1-8烷基、C1-6烷氧基，卤素原子等；X^a表示-NH-、-O-、-CH₂-等；Y^a表示-NH-等；Z^a表示-CO-等；W^a表示-NH-等；环A^a表示芳基、杂芳基等(摘选了各基团的定义)。

具有S1P₂拮抗活性的化合物还包括通式(b)表示的具有哌啶骨架的化合物(参见专利文献3)、以及具有氮杂环丁烷骨架的化合物(参见专利文献4):

[化学式3]

A^b-X^b-Y^b-Z^b-B^b (b)

其中，A^b表示可以含有取代基的环状基团；X^b表示单键或骨架的原子数为1-3个的间隔基团；Y^b表示单键或骨架的原子数为1-3个的间隔基团；Z^b是单键或骨架的原子数为1-3个的间隔基团；和B^b表示可以含有取代基的环状基团。