[发明专利]制备具有硫醇连接子和聚乙二醇化形式的前列环素化合物的方法

说明书

相关申请

本申请要求2013年3月25日提交的美国临时申请61/805,048号的优先权，其全文以引用的方式并入本文中。

技术领域

本技术涉及前列环素衍生物的立体选择性合成的方法，以及在该方法中有用的新的中间体化合物。

背景技术

前列环素衍生物，包括曲前列环素(treprostinil)、贝前列环素(beraprost)、伊洛前列素(iloprost)和依前列醇(epoprostenol)，是具有活性(例如抑制血小板聚集、减少胃液分泌、抑制病变部位以及支气管扩张)的有用的药物化合物。它们可以用于防止、控制和治疗多种疾病和病理状况。

曲前列环素是和Orenitram^TM中的活性成分，它在美国专利4,306,075号中首次被描述。制备曲前列环素和其他前列环素衍生物的方法例如在Moriarty,et al in J.Org.Chem.2004,69,1890-1902、Drug of the Future,2001,26(4),364-374、美国专利6,441,245、6,528,688、6,700,025、6,809,223、6,756,117；8,461,393；8,481,782；8,242,305；8,497,393号；美国专利申请2012-0190888和2012-0197041号；PCT公开WO2012/009816号中被描述。

曲前列环素的多种用途和/或多种形式例如在美国专利5,153,222、5,234,953、6,521,212、6,756,033、6,803,386、7,199,157、6,054,486、7,417,070、7,384,978、7,879,909、8,563,614、8,252,839、8,536,363、8,410,169、8,232,316、8,609,728、8,350,079、8,349,892、7,999,007、8,658,694、8,653137号；美国专利申请公开2005/0165111、2009/0036465、2008/0200449、2010-0076083、2012-0216801、2008/0280986、2009-0124697、2013-0261187号；PCT公开WO00/57701号；2013年3月15日提交的61/791,015号和2013年3月14日提交的61/781,303号美国临时申请中被公开。

在美国专利5,202,447号和Tetrahedron Lett.31,4493(1990)中公开了式(I)的贝前列环素和相关的苯并前列环素类似物。进一步地，如在美国专利7,345,181号中公开的，已知数种合成方法来制备苯并前列环素类似物。在美国专利申请公开2012/0323025号和PCT公开WO2013/040068中公开了制备贝前列环素和相关的化合物的方法。

发明概述

在一个方面，本发明提供了一种制备基本上同分异构纯(isomerically pure)的形式的由通式(I)和(II)表示的药物化合物的方法。所述方法以比已知的合成方法更少的步骤完成，并且可以被进行来制备商业上有用的量。在另一个方面，本发明提供了一种制备前列环素衍生物(例如曲前列环素和贝前列环素)的类似物的合成方法，所述方法具有立体选择性、高效性、可扩展性和经济性。在另一个方面，通过上述方法制备了基本上同分异构纯的化合物和中间体。此外，本发明包含治疗肺高压的方法，所述方法包括向有此需要的个体施用所述化合物。

在多个实施方式中，本发明了提供了一种制备式I和II的化合物的方法：

在式I和II中：

X是O或CH₂；

Z是O或CH₂；

L是

p＝0或1；

r＝1-8；

t＝1、2或3；并且

w＝1、2或3。

一个实施方式提供了一种制备式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：在存在手性配体的情况下，将式III的内消旋酸酐与式IV的酯化合物结合，以提供式V的化合物：

将式V的化合物与式VI的化合物结合以形成硫醇，用水解剂将所述硫醇水解以形成式VIII的化合物：

将式VIII的化合物去保护(deprotecting)，以形成式II的化合物：

以及