[发明专利]制备具有硫醇连接子和聚乙二醇化形式的前列环素化合物的方法有效
| 申请号： | 201480017117.9 | 申请日： | 2014-03-24 |
| 公开（公告）号： | CN105228451B | 公开（公告）日： | 2018-03-30 |
| 发明（设计）人： | 黑特施·巴特拉;郭亮 | 申请（专利权）人： | 联合治疗公司 |
| 主分类号： | C07D307/93 | 分类号： | C07D307/93;C07D207/12;C07C323/42;C07D207/416;C07D405/12;C08G65/334;A61K47/54 |
| 代理公司： | 广州市天河区倪律专利代理事务所(普通合伙)44348 | 代理人： | 倪小敏,张玉颖 |
| 地址： | 美国马*** | 国省代码： | 暂无信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 制备 具有 硫醇 连接 聚乙二醇 形式 前列 化合物 方法 | ||
1.一种制备式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法：
所述方法包括：
在存在手性配体的情况下，将式III的内消旋酸酐与式IV的酯化合物结合，以提供式V的化合物：
将式V的化合物与式VI的化合物结合以形成硫醇，用水解剂将所述硫醇水解以形成式VIII的化合物：
将式VIII的化合物去保护，以形成式II的化合物：
以及
将式II的化合物与PEG-马来酰亚胺化合物结合，以形成式I的化合物；
其中
X是O或CH2；
Z是O或CH2；
L是
p＝0或1；
r＝1-8；
t＝1、2或3；
w＝1、2或3；
PEG是聚乙二醇部分；
R1代表酸保护基团；并且
R4代表硫醇保护基团。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R1是苄基、叔丁基、二甲氧基苄基、硝基苄基或二硝基苄基基团。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述手性配体是奎宁或奎尼丁衍生物。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述奎宁或奎尼丁衍生物是氢化奎宁蒽醌-1,4-二基二醚((DHQ)2AQN)、氢化奎尼丁蒽醌-1,4-二基二醚((DHQD)2AQN)。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述水解剂是三甲基氢氧化锡。
6.根据权利要求1所述的方法，其中使用酸将式VIII的化合物去保护。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述酸是三氟乙酸。
8.一种制备式I的化合物或其药学上可接受的盐的方法：
所述方法包括：使用醇将结构III的内消旋酸酐去对称化，以提供式IX的半酯：
将式IX的化合物与式X的化合物结合：
将式IX与式X结合的产物去保护，以形成式XI的化合物：
将式XI的化合物与式VI的化合物结合，以得到式VII的化合物：
将式VII的化合物去保护，以形成式II的化合物：
并且
将式II的化合物与聚乙二醇马来酰亚胺化合物结合，以形成式I的化合物；
其中
X是O或CH2；
Z是O或CH2；
L是
L1是
p＝0或1；
r＝1-8；
w＝1、2或3；
t＝1、2或3；
R1代表酸保护基团；
R2代表羟基保护基团；
R4代表硫醇保护基团；并且
R5和R6中的一个代表H而另一个代表C1-6烷基、烯丙基或芳基基团。
9.根据权利要求8所述的方法，其中R1是苄基、叔丁基、二甲氧基苄基、硝基苄基或二硝基苄基基团。
10.根据权利要求8所述的方法，其中R2是四氢吡喃基、苄基、甲氧基苄基、硝基苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基或叔甲基二甲基甲硅烷基基团。
11.根据权利要求8所述的方法，其中使用酸将式VII的化合物去保护。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述酸是三氟乙酸。
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