[发明专利]生物标记物

说明书

技术领域

本公开针对用于治疗癌症患者的新型个性化疗法、试剂盒、可传送形式信息和方法。

背景技术

热激蛋白90(HSP90)被公认是抗癌靶标。Hsp90是高丰度和必需蛋白质，担任分子伴侣以确保客户蛋白的构象稳定性、形状和功能。伴侣的Hsp90家族由4个成员组成：位于细胞溶质的Hsp90α和Hsp90β，位于内质网的GRP94，以及位于线粒体的TRAP1。Hsp90是构成约1％-2％全部蛋白的丰富细胞伴侣。

Hsp90在应激蛋白中是独特的，因为它对大部分多肽的生物发生是不必要的。Hsp90与称为“客户蛋白”的癌蛋白形成复合体，所述蛋白是在生长控制、细胞存活和组织发育中起关键作用的构象不稳定信号转导因子。这类结合防止这些客户蛋白降解。Hsp90客户蛋白子集如Raf、AKT、磷酸AKT、CDK4和包括ErbB2在内的EGFR家族，是在参与细胞生长、分化和凋亡中起关键作用的致癌信号分子，所述过程都是对癌细胞重要的过程。抑制Hsp90的内源性ATP酶活性会破坏Hsp90-客户蛋白相互作用,导致其经泛素蛋白酶体通路降解。

Hsp90伴侣在其N末端结构域具有保守的ATP结合位点，属于小ATP酶亚家族，称为DNA旋转酶、Hsp90、组氨酸激酶和MutL(GHKL)亚家族。Hsp90的陪伴(折叠)活性取决于其就分离酶而言较弱的ATP酶活性。然而，显示Hsp90的ATP酶活性在其与称为伴侣分子的蛋白相联后增强。因此，Hsp90蛋白在体内作为大的动态蛋白复合体的亚基。Hsp90对真核细胞存活是必需的且在许多肿瘤中过表达。

Hsp90抑制剂妨碍HSP90协助新生多肽折叠和蛋白复合体正确组装或分解的功能并抑制癌细胞生长、分化和生存。AUY922和HSP990是新型非格尔德霉素衍生Hsp90抑制剂且在广泛突变和野生型人类癌症中显示显著抗肿瘤活性。

然而，Hsp90抑制剂的功效通过癌细胞响应Hsp90抑制而减少。先前研究显示热激转录因子1(HSF1)依赖性热激反应对调节限制Hsp90抑制剂功效的正反馈回路重要。HSF1敲减(knockdown)与Hsp90抑制剂的组合对体外增殖和体内肿瘤生长产生显著抑制效果。HSF1敲减还提高Hsp90抑制剂降解癌蛋白、诱导癌细胞凋亡、减少ERK通路活性的能力。HSF1表达还在HCC中显著上调。

HSF1转录活性由Hsp90抑制剂诱导且通过上调保护性“热激”反应和其它转录程序提供抗性机制。然而，HSF1是转录因子且在当前阶段无法成药。这促使我们鉴定HSF1的关键可成药转录因子，其对Hsp90抑制剂诱导的HSF1转录活性重要。这些新鉴定的HSF1-调节因子有助于理解HSF1转录功能如何调节。

大量证据表明患者基因图谱能决定患者对治疗性疗法的响应。考虑到有大量治疗可用于患癌对象，确定可影响例如对特定药物反应的遗传因子能用于向患者提供个性化治疗方案。这种个性化治疗方案向患者提供使治疗益处最大化的可能性，同时尽可能减少与替代的或不太有效的治疗方案关联的相关副作用。因此，需要鉴定能用于预测患者是否可能响应特定疗法的因子。

发明内容

本发明基于以下发现：H3K4甲基转移酶MLL1在癌细胞中的表达水平能用于选择可能响应使用治疗有效量的至少一种化合物进行治疗的患癌对象，所述至少一种化合物靶向、减少或抑制Hsp90的内源性ATP酶活性和/或经泛素蛋白酶体通路降解、靶向、减少或抑制Hsp90客户蛋白。这类化合物称为“热激蛋白90抑制剂”或“Hsp90抑制剂”。适用于本发明的Hsp90抑制剂示例包括但不限于格尔德霉素衍生物、坦螺旋霉素(Tanespimycin)(17-烯丙氨基-17-去甲氧基格尔德霉素)(也称为KOS-953和17-AAG)；根赤壳菌素；6-氯-9-(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺甲磺酸盐(也称为CNF2024)；IPI504；SNX5422；5-(2,4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(AUY922)；和(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(HSP990)；或其药学上可接受盐。