[发明专利]使用抗IL-23抗体治疗银屑病的方法

说明书

发明领域

本发明涉及用于治疗银屑病的产品和方法。所述产品涉及抑制天然人IL-23同时保留IL-12的抗体。

背景

银屑病是一种常见的慢性特发性皮肤发炎性疾病。它影响了1％到2％的白种人，包括～2500万的北美人和欧洲人。遗传和环境因素在银屑病的发病机理中起到关键作用，其组织病理学特征在于：表皮明显变厚、角化细胞增殖和分化改变以及类似于在创伤修复中所观察到的遗传程序。角化细胞反应的这一变化被认为是由细胞免疫系统活化所引起，并且多项研究已在疾病的发病机理中涉及到T细胞、树突状细胞以及各种炎性细胞因子和趋化因子(NestleFO，KaplanDH等人，Psoriasis，NEnglJMed.2009；361(5):496-509；GriffithsCE和BarkerJN.Lancet.2007；370(9583):263-271；LowesMA，BowcockAM等人，Nature.2007；445(7130):866-873；NickoloffBJ和NestleFO.JClinInvest.2004；113(12):1664-1675。

在银屑病的病变组织中，白细胞介素23(IL-23)的表达增加。IL-23是一种异源二聚体细胞因子，而且还是促炎性细胞因子的有效诱导剂。IL-23与异源二聚体细胞因子白细胞介素12(IL-12)相关，二者共有共同的p40亚基。在IL-23中，独特的p19亚基与p40亚基共价结合。在IL-12中，独特亚基是p35(Oppmann等人，Immunity，2000,13:713-715)。同样，IL-23是由抗原呈递细胞(如树突状细胞和巨噬细胞)响应如CD40连接、Toll样受体激动剂及病原体等活化刺激物来表达。IL-23结合于包含IL-12Rβ1亚基(与IL-12受体共有)和独特受体亚基IL-23R的异源二聚体受体。

IL-23作用于活化的记忆性T细胞并促进T细胞亚群Th17的存活和扩增。Th17细胞产生促炎性细胞因子，包括IL-6、IL-17、TNFα、IL-22及GM-CSF。IL-23还作用于自然杀伤细胞、树突状细胞和巨噬细胞以诱导促炎性细胞因子的表达。与IL-23不同，IL-12诱导原生CD4+T细胞分化成产生Th1IFNγ的成熟效应细胞，并且通过刺激IFNγ产生来诱导NK和细胞毒性T细胞功能。先前认为由IL-12驱动的Th1细胞对于许多自体免疫疾病来说是致病性T细胞亚群，然而，在近期关于发炎性肠病、银屑病、发炎性关节炎及多发性硬化症的动物模型研究中评价了IL-12与IL-23各自的贡献，并且已经坚定地确定，IL-23而非IL-12是自体免疫疾病/发炎性疾病的重要致病因素(Ahern等人，Immun.Rev.2008226:147-159；Cua等人，Nature2003421:744-748；Yago等人，ArthritisResandTher.20079(5):R96)。相信IL-12在针对许多细胞内病原体和病毒的保护性先天免疫反应和适应性免疫反应的产生方面以及在肿瘤免疫监测方面起到关键作用。参见Kastelein等人，AnnualReviewofImmunology，2007,25:221-42；Liu等人，Rheumatology，2007,46(8):1266-73；Bowman等人，CurrentOpinioninInfectiousDiseases，200619:245-52；Fieschi和Casanova，Eur.J.Immunol.200333:1461-4；Meeran等人，Mol.CancerTher.20065:825-32；Langowski等人，Nature2006442:461-5。因此，相较于IL-12和IL-23的双重抑制作用，IL-23特异性抑制作用(保留IL-12或共有的p40亚基)应当具有可能更优良的安全性特征。