[发明专利]ACY-1作为缺血再灌注、移植功能延迟和移植活性的生物标记物的用途及其方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于缺血再灌注损伤或移植功能延迟的生物标记物。具体地本发明涉及氨酰酶氨酰酶-1和以氨酰酶-1诊断和预后的方法。

背景技术

与透析^3,4相比，肾脏移植对晚期肾脏疾病^1,2患者具有明显的好处,并且显著节约了费用。在2010年，美国进行了16151例肾脏移植(http://optn.transplant.hras.gov)，英国相应的数字为2687(http://www.uktransplant.org.uk)。然而，一部分患者出现早期并发症，例如移植功能延迟(DGF)⁵，这些早期并发症可显著影响临床和健康经济成果。

已经提出多种DGF的定义^6-8，常用的一种是在肾脏移植后的第一周除了需要隔离高钾血症还需要透析。虽然与见于其他临床情况下的急性肾损伤有相似之处，但DGF的潜在病理学因源自供体的因素(如供体的年龄和缺血的持续时间)和受体因素(如再灌注损伤、免疫反应和免疫抑制剂)的贡献而复杂⁹。继发于缺血再灌注损伤(IRI)的急性肾小管坏死(ATN)是DGF患者的主要组织学表现，但急性细胞或体液排斥反应可能同时发生，以及其他病理学有时在组织学上是明显，如钙调磷酸酶抑制剂毒性。越来越多地使用循环死亡(DCD)后所捐献和来自扩展标准供体的器官¹⁰，这与目前影响美国-20％移植受体的DGF的发病率增加⁵相一致。DGF增加了2-3倍移植失败、病人死亡和遗体器官移植失败的风险^11,12，并且与多数并发症有关，这些并发症有助于降低较长期的移植存活(如在一年的的不良移植功能)、动脉高血压和急性排斥反应¹³。总的来说，DGF在刚刚超过3年¹⁴就已经与增加了41％的移植失败风险有关。

DGF的早期识别和特异性潜在病理学的深入认识对改善即时患者管理¹⁵、优化流体体积状态、及时恰当的透析，以及避免不必要的检查和治疗具有重大的潜力。在较早的时间点依次对患者分层和定制特异性治疗性干预措施的机会可产生改善的较长期的成果。随着蛋白质组学技术的发展，有越来越多的关于临床蛋白质组学在识别新的有临床影响的生物标记物¹⁶、补充基于基因组研究的新兴的有前景的标记物方面的潜力的令人兴奋的事物。

目前正在研究的作为移植后透析和移植恢复所需的潜在预测因子的尿液标记物包括具有与组织相关的包括ICAM-1和VCAM^15,18标记物的白介素18(IL-18)和中性粒细胞明胶脂质运载蛋白(NGAL)¹⁷。不幸的是，在的大多数DGF病例中，不产生尿或尿可与混杂于任何结果的分析中的残余原生肾输出混合，且一旦建立DGF，活检组织往往是相对较晚而唯一有效的。虽然在血清分析中NGAL和IL-18没有显示出希望¹⁹，但由于可及性和在医院实验室的常规使用，血源性生物标记物将是监测移植后的理想方法。然而，以血清或血浆发现的生物标记物是具有挑战性的，包含～99％总蛋白质量的仅仅22个蛋白质，且蛋白质丰度的宽动态范围跨越幅度大于10个数量级²⁰。

如上所述，许多潜在的生物标记物已与肾缺血再灌注损伤(如NGAL、IL-18、KIM-1、L-FABP、纺锤蛋白-1和角化细胞衍生的趋化因子)相关联，虽然已经在尿和先天性急性肾损伤(AKI)中研究了大多数这些生物标记物，而非DGF环境的移植后。在移植后18小时检查了AUC为0.78和0.77的DGF中的尿NGAL和IL-1。虽然这些结果显得令人鼓舞，但它们受到DGF中在所有移植后是否发生排尿和该排出中是否混杂了持续产生于自自体肾尿液的难题。此外，虽然尿NGAL已经被提出作为AKI中从内源性肾功能衰竭区分肾前性肾功能衰竭的标记物，且可以想象在移植患者中的相似用途，其真正的辨别能力是值得怀疑的。已经研究了DGF和SGF的血清中NGAL和IL-18，但组间没有观察到区别，然而半胱氨酸蛋白酶抑制剂C在辨别上优于血清肌酐。供体的尿NGAL而不是血清NGAL与延长的DGF相关联。尽管在IRI中有许多用于生物标记物的候选，以及迄今为止所研究的如NGAL和IL-18的有前景的标记物，仍然没有出现具有明确临床效用的候选标记物。