[发明专利]用于制备药物的方法和中间体

说明书

发明领域

本发明涉及合成过程和经取代的双环化合物的合成中间体，特别是用作药物的化合物，例如布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)抑制剂如依鲁替尼。

发明背景

依鲁替尼是一种有机小分子，该小分子具有的IUPAC名称为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮。在多个公开文件中对其进行了描述，包括国际专利申请WO 2008/039218(实例1b)，并且其被描述为Btk的不可逆抑制剂。

Btk在B细胞信号传导途径将细胞表面B细胞受体激活连接至下游细胞内的应答中起到了重要的作用。Btk是B-细胞发育、启动、信号传导、和存活的关键调控因子(黑崎(Kurosaki)，免疫学新见(Curr Op Imm)，2000，276-281；舍费尔(Schaeffer)和史瓦兹柏格(Schwartzberg)，免疫学新见(Curr Op Imm)2000，282-288)。此外，Btk在多个其他造血细胞信号传导途径中起一定作用，例如巨噬细胞中的Toll样受体(TLR)和细胞因子受体-介导的TNF-α生产，肥大细胞中IgE受体(FcepsilonRI)信号转导，B系淋巴细胞中Fas/APO-1细胞凋亡信号传导的抑制，和胶原蛋白刺激的血小板聚集。参见，例如，C.A.杰弗里斯(Jeffries)等人，(2003)，生物化学杂志(Journal of Biological Chemistry)278:26258-26264；N.J.皇家伍德(Horwood)等人，(2003)，实验医学杂志(The Journal ofExperimental Medicine)197:1603-1611；易威奇(Iwaki)等人，(2005)，生物化学杂志(Journal of Biological Chemistry)280(48):40261-40270；瓦西列夫(Vassilev)等人，(1999)，生物化学杂志(Journal of Biological Chemistry)274(3):1646-1656，和郭(Quek)等人(1998)，当代生物学(CurrentBiology)8(20):1137-1140。

因此在第二期和第三期临床试验中针对各种恶性血液病对依鲁替尼进行了研究，例如慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤。

存在用于制备功能化的二环杂环的各种方法，例如，像在美国专利文件US 2011/0082137中所描述的(包括从吡唑和经取代的肼合成稠合双环)。

可以根据以下方案，在WO 2008/039218(实例1b)中制备依鲁替尼：

首先，可以根据在WO 2008/039218中所描述的过程制备4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶，例如通过将4-苯氧基苯甲酸转化为相应的酰氯(通过使用亚硫酰氯)，可以将后一种产品与丙二腈反应以制备1,1-二氰基-2-羟基-2-(4-苯氧基苯基)乙烯。然后将甲氧基部分使用三甲基甲硅烷基重氮基甲烷进行甲基化，并且将甲基化产品用水合肼进行处理，以提供3-氨基-4-氰基-5-(4-苯氧基苯基)吡唑，它与甲酰胺反应以提供4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]-嘧啶，如在以下方案中所说明的：

之后，4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶可能具有在1H-位置(即在吡唑部分的-NH上的)所引入的必要的哌啶基部分。如以上方案中所指出的，通过三信反应将其完成-更具体的是通过将Boc保护的3-羟基哌啶-1-羧酸盐的羟基部分转化为更好的离去基团，从而允许与吡唑的-NH部分的取代反应(倒位)。因此，将手性羟基哌啶转化为产品，然后通过Boc脱保护和用丙烯酰基氯化物进行酰化将该产品转化为单一对映异构体依鲁替尼。

这种方法具有多个缺点，例如与成本、效率和环境不利相关的那些缺点。例如，三信步骤可能是浪费、昂贵并且繁琐的。因此，希望发现克服这些缺点的一种新方法。

现提供了一种用于制备具有化学式I的化合物

或其衍生物的方法，其中

R¹代表氢或，更优选的是氮保护基团；

R^1a代表-CN、-C(O)OR^1b或-C(O)N(R^1c)(R^1d)；