[发明专利]α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂的应用

说明书

本发明涉及α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂在治疗、改善、预防疲劳或延迟疲劳进展中的应用。

本发明涉及α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7nAChR)激动剂的制药应用。

疲劳是受试对象的以身体和/或精神虚弱为特征的一种长期状态，并且由病症引起。

所述身体虚弱是指肌肉在物理上暂时不能发挥最佳状态。还可以将其描述为肌肉力竭、肌肉无力、肌肉疼痛或乏力，其涉及不能用肌肉发出根据个体的一般体能所预期的程度的力量。中枢肌肉无力是全身的整体力竭，而外周肌肉无力是个别肌肉的力竭。

精神虚弱是指暂时不能保持最佳的认知性能。其特征是缺乏动机和警觉度。在任何认知活动过程中的发作都是渐进的，并且取决于个体的认知能力，而且还取决于其他因素，例如睡眠剥夺和总体健康。精神虚弱自身可表现为瞌睡(觉醒状态减少)，或表现为注意力总体下降，并不一定包括瞌睡。注意力下降还被称为“自我损耗”，可以将其描述为或多或少的意识水平下降。这在执行要求持续保持注意力的工作(例如，驾驶车辆)时可能是危险的。

虽然受试对象中的相似的疲劳样状态可能是由工作、精神紧张、过刺激、刺激不足、时差综合征、厌烦情绪和缺乏睡眠引起的；但这种疲劳样状态并不是由病症引起的，且通常通过夜间的睡眠来得到逆转。

疲劳可以是例如慢性疲劳综合征(CFS)。

疲劳可以由任何以下病症引起：自身免疫病，例如多发性硬化症(MS)、乳糜泻和脊椎关节病；传染病，例如HIV感染或传染性单核细胞增多症；血液病症，例如贫血和血色素沉着症；癌症(在此情况下，所述疲劳也称作癌疲劳)；药物滥用，包括酒精滥用；抑郁症或包含抑郁情绪的其他精神病症；进食障碍(其能够因营养不足而产生疲劳)；内分泌疾病，例如糖尿病和甲状腺功能减退；纤维肌痛；海湾战争综合征；心脏病；肠易激综合征；先天性代谢紊乱，例如果糖吸收不良；肝衰竭；白血病；淋巴瘤；莱姆病；神经障碍，例如，帕金森病和脑震荡后综合征；身体创伤和引起疼痛的其他病况，例如关节炎；由肾病引起的尿毒症；和卒中。

疲劳还可以由病症间接地引起，例如，可以是用于治疗病症的可引起运动不耐受的药物(例如锂盐、环丙沙星、β-受体阻滞剂)的副作用和癌症治疗(例如化疗和放疗)的副作用。

需要有效地靶向疲劳的新药物化合物。

已发现某些α7nAChR激动剂可用于治疗(治疗性治疗或预防性治疗)、预防、改善疲劳或延迟疲劳进展。

因此，本发明的第一方面涉及α7nAChR激动剂在治疗、改善、预防疲劳或延迟疲劳进展中的应用；

其中，所述α7nAChR激动剂是游离碱形式或酸加成盐形式的(i)或(ii)中的化合物

(i)式(I)的化合物

其中，

L₁是–CH₂-；L₂是–CH₂-CH₂-；且L₃是–CH₂-或–CH(CH₃)-；或者

L₁是–CH₂-CH₂-；L₂是–CH₂-；且L₃是–CH₂-CH₂-；

L₄是选自以下L4a或L4b的基团：

其中，用星号标记的键连接至氮杂双环烷基部分；

R₁是甲基；

X₁是-O-或–NH-；