[发明专利]利妥昔单抗诱导疗法继而醋酸格拉替雷疗法

说明书

本申请要求2013年3月12日提交的美国临时申请号61/778,016的权益，其全部内容特此以引用的方式并入本文中。

在本申请通篇提及多个公开案。为了更充分地描述本发明所涉及的现有技术水平，这些出版物的公开内容特此以其全文引用的方式并入本申请中。

背景技术

多发性硬化是折磨北美大约400,000人的中枢神经系统(CNS)的慢性发炎性疾病。疾病一般在年龄三十或四十岁时发病，其中超过50％的患者在20与40岁之间的年龄时发病。(凡登诺尔特(VandenNoort)和霍兰德(Holland)，1999)当前统计数据表明，这些个体中的至少80％在其疾病过程期间导致显著失能。(克里门恰茨基(Kremenchutzky)等人，2006)

MS的病理学标志是CNS内炎症和相关组织损伤的多个病灶。大脑中的炎症部分由自体反应性CD4+1型辅助T细胞介导。在某些条件下，如暴露于病毒，假设这些细胞在外周中活化并且分泌促炎性细胞因子，如介白素(IL)-1、干扰素(IFN)-γ以及肿瘤坏死因子TNF)。(马丁(Martin)等人，2001)这些细胞因子分别正向调节血脑屏障(BBB)内皮细胞和淋巴细胞上的粘附分子和其配体。更确切地说，糖蛋白α4β1(alpha4beta1)整合素也称为极晚期抗原4(VLA-4)，其在T细胞(和其它淋巴细胞和单核细胞)表面上表达，并且是细胞粘附和跨内皮迁移的重要介体。(弗勒内特(Frenette)和瓦格纳(Wagner),1996(1),弗勒内特和瓦格纳,1996(2),(米勒等人，2003)通过这一机制，自体反应性T细胞和其它细胞可以接着粘附到BBB内皮，并且分泌分解BBB的金属蛋白酶，从而允许T细胞活化以侵袭CNS。在CNS内，发生扩增并且T细胞进一步被小神经胶质上存在的抗原活化，导致进一步分泌促炎性细胞因子和趋化因子，其在CNS中吸引并且保留发炎性细胞。根据这一观察，活化巨噬细胞和其它细胞(例如CD8+细胞毒性T细胞)最终是破坏性免疫机制。(迪希布-加尔布特(Dhib-Jalbut)，2002)

传统的T细胞模型可能未充分描述MS的病理生理学。举例来说，还清楚的是，自体免疫性B细胞和体液免疫机制起关键作用。鞘内免疫球蛋白(Ig)G合成和寡克隆带的存在一直是关键的诊断准则。(波尔曼(Polman)等人，2005)抗体的异常鞘内生产是MS患者中的最早发现之一，因此指示B细胞在早期疾病活动性中起重要作用。(班尼特(Bennett)和史提维(Stuve)，2009)

诸多研究已从患有MS的患者的脑脊髓液(CSF)和CNS组织中鉴别出B细胞和浆细胞、抗体和Ig。(拉克(Racke)2008)最近，研究已显示利用利妥昔单抗(rituximab)的治疗耗尽B细胞、改良RRMS和原发性进行性MS中的结果。(豪泽(Hauser)等人，2008，霍克(Hawker)，2009)虽然在MS中似乎是治疗性的B细胞耗尽的特定方式是未知的，但来自动物和人类研究的数据表明，B细胞在MS中的作用包括抗原捕获和呈递、细胞因子呈递、抗体分泌以及组织损伤。(拉克2008)