[发明专利]防止和治疗多发性硬化症的方法

说明书

本发明提供了由产气荚膜梭菌B型或D型产生的作为人多发性硬化症(MS)的致病毒素的ε毒素(ETX)。本发明还鉴定了进行MS中的ETX介导的细胞死亡和其它毒理活性的ETX结合受体MAL。提供了通过直接或间接干扰ε毒素(ETX)、其结合受体(例如，MAL)或ETX‑受体相互作用以抑制或阻遏下游ETX介导的受体信号转导活性来预防人发生多发性硬化症(MS)和/或治疗MS的方法和组合物。还提供了通过测定ETX基因或其编码蛋白在怀疑患有多发性硬化症(MS)和/或处于发生所述疾病危险的人患者中的表达水平来检测、诊断、监测、评估多发性硬化症(MS)的各种方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年2月14日提交的美国临时申请No.61/764,836和2013年3月27日提交的美国临时申请No.61/805,788(所述临时申请的完整内容并此通过引用并入)的优先权。

发明领域

本发明涉及检测、诊断、监测、评估、防止和治疗多多发性硬化症的方法。

发明背景

多发性硬化症(MS)是如何开始的仍然未知。已研究的最早病变，在症状发作后的固定小时，展现少突胶质细胞凋亡、血脑屏障(BBB)通透性和早期小胶质细胞的活化^1-6。在这些初生病变中，脱髓鞘尚不明显，不存在载脂巨噬细胞并且明显不存在浸润淋巴细胞^1-8。初生病变中炎性浸润的不存在反驳了MS始于自身免疫现象，并且相反地支持毒素或病毒病因学。因此，似乎合理的是，基于初生病变的组织病理学特性，MS中初始病变形成的环境触发剂是可溶性毒素。

产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)为革兰阳性产芽胞厌氧菌，其基于α、β、ε和ι毒素的组合运输被细分成5个毒素类型^9-11(表1)。

表1.产气荚膜梭菌毒素类型和已知的相关人疾病

产气荚膜梭菌B型和D型携带ε毒素(ETX)基因，所述基因编码ε毒素的33kD原毒素。通过对数期生长，原毒素被分泌并且被胃肠(GI)道中的胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶或被产气荚膜梭菌编码的λ-蛋白酶切割，从而产生效力为原毒素～1,000倍的活性ε毒素(ETX)¹¹。

产气荚膜梭菌毒素类型B和D的天然宿主是反刍动物，在所述反刍动物中当富含糖类的饲料或过度放牧有利于杆菌(bacilli)的指数生长时，ETX介导的神经病症状发生¹¹。ETX通过肠被吸收，进入血液并透化BBB，从而导致MS样症状(例如视力障碍、不协调和痉挛性瘫痪)。由于对CNS的这些作用^12,13，Murrell和同事首次建议ETX作为动物诸如绵羊的潜在MS触发剂，尽管人不是B或D型的天然宿主^11,14。

ETX结合存在于脑血管和有髓脑区例如胼胝体中的先前已知的受体^15-17。一旦结合于其受体，ETX便整合进质膜作为七聚体孔，从而导致渗透裂解(osmolysis)^11,14。当向啮齿类动物施用ETX时，BBB破坏发生并且白质血管系统特别易受损伤^16,17。有趣地，在大鼠中腹膜内施用原毒素导致在胼胝体内形成局灶性病变，其中卵圆体的长轴与侧脑室的表面垂直¹⁸。Dawson首次描述该特殊的病变形态学，并且围绕中心血管的脱髓鞘的放射线照相术的等同物是临床确诊多发性硬化症的特异病征¹⁹。

发明概述