[发明专利]用作医药组合物的赋形剂的聚烷氧基化醇

说明书

技术领域

本发明涉及特定聚烷氧基化醇作为赋形剂的用途，其将难溶性活性医药成分溶解于水性介质中以提高其生物可用性。本发明的范围内还涵盖包含此类赋形剂和至少一种活性医药成分的医药组合物，以及包含所述医药组合物的多种剂型。

背景技术

大部分新颖活性医药成分(API)的水溶解度差并且伴随低生物可用性和功效，这通常妨碍其商业化。因此需要新配制策略并且已经开发旨在克服这一问题的新配制策略。此处，API通常与赋形剂组合以提供其在水性介质中的溶解度。赋形剂一般包括包含亲水性部分和亲脂性部分，即具有两亲性结构的表面活性物质，其在高于临界微胞浓度的水性环境中形成聚集物，例如微胞。亲脂性API因此可通过併入到此类聚集物的亲脂性内部中来溶解。已经研究了作为赋形剂的多种不同物质，仅举几例，例如油、脂质、甘油酯、脂肪酸、脂肪醇以及例如任何这些的聚烷氧基化衍生物的衍生物，聚合物，例如聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇甲基醚、聚乙烯醇以及聚氧化烯嵌段共聚物，聚氧化乙烯脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、聚氧化乙烯蓖麻油衍生物、维生素E以及其衍生物，乙酸丁二酸羟丙甲纤维素以及其混合物(参看例如医药赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients),第三版,A.H.基布(A.H.Kibbe)编,美国医药协会和医药出版社(American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press)(2000)；WO 00/76482和E.T.科尔(E.T.Cole)等人,先进药物输送评论(Advanced Drug Delivery Reviews)60(2008),747-756的表3-5中提到的赋形剂)。然而，现有技术已知的大部分赋形剂仅导致API的水溶解度适度到中等提高。因此，仍需要使API能够更有效溶解的替代生理学上相容的赋形剂。

用作更有效赋形剂的尤其受关注的物质为聚烷氧基化醇，因为一方面其结构决定与水的物理化学相互作用，并且另一方面打算溶解的化合物可以通过改变前驱醇和构成性氧化烯单元的类型、其相对量和排列以通用方式调整。用氧化乙烯、氧化丙烯、氧化丁烯或更高碳数的氧化烯以及其混合物烷氧基化的高碳数醇为公认的非离子表面活性剂和乳化剂。然而，到目前为止已经提出仅有限数目的此类化合物(主要乙氧基化和/或丙氧基化单醇)用作医药组合物中的增溶剂。

举例来说，US 2002/0076426 A1建议使用包含3到10mol EO单元的C10萜类醇乙氧基化物将微水溶性或微水分散性化合物溶解于化妆用或医药制剂中或食品制剂的浓缩物中。据报告，如果萜类醇乙氧基化物以按制剂总重量计3重量％到90重量％的量使用，那么其具有超过平均水平的微水溶性或微水分散性化合物溶解能力，并且生理学上相容以及化学上稳定。然而，实际上通过添加按溶液总重量计20重量％的量的萜类醇乙氧基化物仅可相较于单独磷酸盐缓冲液适度提高磷酸盐缓冲液pH 7.0中的饱和药物浓度。因此，举例来说，对于磺胺噻唑的溶解，饱和药物浓度提高高达约14倍。

US 2011/0281810 A1提议使用特征为包含至少一个氧丙烯单元的用氧化乙烯、氧化丙烯、氧化丁烯或其混合物烷氧基化的C_6-30单醇作为差水溶性药物在医药组合物中的增溶剂。以商标厄姆金(Eumulgin)商购的脂肪醇的不同聚氧丙烯醚和聚氧丙烯-聚氧乙烯醚作为用于安定(diazepam)、红霉素(erythromycin)、伊曲康唑(itraconazole)、雌二醇(estradiol)和若干肉桂酸酯衍生物作为亲脂性API的模型物质的增溶剂进行测试。根据US 2011/0281810 A1的教示表明含氧丙烯的聚醚为比现有技术的不含氧丙烯单元的乙氧基化单醇好的增溶剂。然而，针对安定用厄姆金HPS获得的实现的约170倍的水溶解度最大提高仍然仅为中等的。此外，厄姆金RO 35PH为一种乙氧基化蓖麻油，其始终在除雌二醇之外的全部研究亲脂性模型物质的最有效增溶剂范围中，且通常比根据US 2011/0281810 A1教示的含氧丙烯的聚醚醇现实更有效的溶解。

此外，EP 1 178 044 A1描述可以通过用氧化乙烯和至少一种选自氧化丙烯和氧化丁烯的环氧化物作为强效乳化剂来逐步碱催化烷氧基化维生素E或其衍生物获得的聚烷氧基化生育酚衍生物，其用于医药和化妆用配制品中。然而，维生素E和其衍生物代表相当昂贵的起始化合物并且在一些应用中生育酚部分赋予的生理学作用可能不需要。