[发明专利]预测对EGFR抑制剂的响应

说明书

发明领域

一般而言，本发明涉及与对EGFR抑制剂的响应性有关的遗传变异。

发明背景

丝氨酸/苏氨酸激酶LKB1首次是作为家族性癌症综合征波伊茨-耶格综合征(Peutz-Jegherssyndrome)中突变的基因鉴定的(Hemminkietal.,1998,Nature,391:184-187)。随后，在多种散发性癌症(包括多达30％的非小细胞肺癌(NSCLC))中找到LKB1中的体细胞突变(Sanchez-Cespedes,2007,Oncogene,26:7825-7832)。LKB1作为肿瘤阻抑物的分子功能仍然是未知的。

类似地，长期以来已经将表皮生长因子受体(EGFR)中的突变与许多类型的癌症(包括肺)联系起来(Pastorinoetal.,1993,J.Cell.Biochem.Suppl.,17F:237-248)。已经开发出许多靶向EGFR的药物，并且在临床上成功用于治疗数种类型的癌症，包括厄洛替尼(在2004年得到批准)、吉非替尼(2003年)、帕尼单抗(2006年)和西妥昔单抗(2004年)。然而，经常产生对这些治疗的继发性抗性(Weietal.,2011,AnticancerDrugs,22:963-970；BruggerandThomas,2012,LungCancer,77:2-8)。虽然认为EGFR的活化性突变(EGFR-Mut+)预测对EGFR靶向性疗法的响应性，但是它们是不充分的。此外，已经观察到在EGFR突变缺失下对EGFR靶向性疗法的响应性(PiperdiandPerez-Soler,2012,Drugs,72Suppl.1:11-19)。这些结果提示了需要能更好预测患者对EGFR靶向性疗法的响应的诊断学。

数个小组已经报告了活化性EGFR突变和功能丧失性LKB1突变是互相排他的(尽管这两者经常在肺癌和其它类型的癌症中观察到)；也就是说，若存在一种突变，则另一种发生的可能性在统计学上比突变在患者群体内随机分配要低(Reungwetwattanaetal.,2012,Clin.LungCancer,13:252-266；Chitaleetal.,2008,Oncogene,28:2773-2783；Koivunenetal.,2008,Br.J.Cancer,455:245-252；Dingetal.,2008,Nature,455:1069-1075)。这提示了它们可能牵涉相同的分子途径，并且一种或另一种的突变足以使此途径脱调节(deregulate)，并且驱动肿瘤进展。

发明概述

在一些实施方案中，提供了用于预测癌症是否会响应EGFR抑制剂的方法。在一些实施方案中，一种方法包括测定所述癌症是否包含LKB1突变，其中所述LKB1突变的存在指示所述癌症会响应所述EGFR抑制剂。

在一些实施方案中，提供了鉴定可能受益于EGFR抑制剂的癌症患者的方法。在一些实施方案中，一种方法包括测定所述患者的癌症是否包含LKB1突变，其中所述LKB1突变的存在指示所述癌症患者可能会受益于所述EGFR抑制剂。

在一些实施方案中，提供了为癌症患者选择疗法的方法。在一些实施方案中，一种方法包括(a)测定所述患者的癌症是否包含LKB1突变；并且(b)若所述患者的癌症包含LKB1突变，则为所述疗法选择EGFR抑制剂。

在一些实施方案中，提供了治疗哺乳动物中的癌症的方法。在一些实施方案中，一种方法包括(a)测定所述癌症是否包含LKB1突变；并且(b)若所述癌症包含LKB1突变，则对所述哺乳动物施用治疗有效量的EGFR抑制剂。

在一些实施方案中，提供了治疗哺乳动物中包含LKB1突变的癌症的方法。在一些实施方案中，一种方法包括对所述具有癌症的哺乳动物施用治疗有效量的EGFR抑制剂。在一些实施方案中，在施用所述EGFR抑制剂前，所述癌症测定为包含LKB1突变。

在本文中描述的任何实施方案中，所述癌症可以是实体瘤。在本文中描述的任何实施方案中，所述癌症可以选自大细胞癌、类癌癌、神经内分泌起源的癌症、头和颈鳞状细胞癌(HNSCC)、结肠直肠癌、宫颈癌、黑素瘤、皮肤癌、平滑肌瘤、胃癌、成胶质细胞瘤、卵巢癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌、食道癌、胃癌和甲状腺癌。在本文中描述的任何实施方案中，所述癌症可以选自肺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、和头和颈癌。在本文中描述的任何实施方案中，所述癌症可以是选自表2中组织的组织。