[发明专利]具有β2肾上腺素能受体激动剂和M3毒蕈碱受体拮抗剂两种活性的2‑氨基‑1‑羟乙基‑8‑羟基喹啉‑2(1H)‑酮衍生物的盐

说明书

技术领域

本发明涉及(i)2-氨基-1-羟乙基-8-羟基喹啉-2(1H)-酮衍生物与(ii)羟基羧酸、磺酸或硫酰亚胺衍生物、或其药学上可接受的溶剂合物的药学上可接受的结晶性加成盐。本发明还涉及含该盐的药物组合物、使用其治疗与β2肾上腺素能受体激动剂和M3毒蕈碱受体拮抗剂双重活性相关的呼吸系统疾病的方法、以及用于制备所述盐的方法和中间体。

背景技术

WO 2011/141180 A1公开了已知具有β2肾上腺素能受体激动剂和M3毒蕈碱受体拮抗剂双重活性的化合物。然而，这些化合物中的一些不能被配制用于作为干粉通过吸入有效递送。作为干粉通过吸入递送具有挑战性。其要求仔细地控制待被吸入的粉末的粒径，以及仔细地控制粒径分布。而且，重要的是要避免颗粒附聚或聚集。另外，在制备用于这样的装置中的药物组合物和制剂时，高度期望的是具有结晶形式的治疗剂，这种治疗剂既不吸湿也不潮解，并且具有相对高的熔点(即大于约150℃)，从而允许这种材料被微粉化而不明显地分解或失去结晶性。

尽管WO 2011/141180 A1中公开的2-氨基-1-羟乙基-8-羟基喹啉-2(1H)-酮衍生物已显示适当的药理学行为，但已证实很难得到其这样的盐的形式，即是结晶性的、不吸湿也不潮解并具有相对高的熔点而能够微粉化。

目前为止，没有报道过WO 2011/141180中公开的任何化合物的结晶性盐具有期望的性质。

因此，需要具有可接受水平的吸湿性和相对高的熔点的这些化合物中至少一些化合物的稳定的、不潮解的盐形式。

发明内容

本发明提供(i)2-氨基-1-羟乙基-8-羟基喹啉-2(1H)-酮衍生物与(ii)羟基羧酸、磺酸或硫酰亚胺衍生物、或其药学上可接受的溶剂合物的药学上可接受的结晶性加成盐，其中2-氨基-1-羟乙基-8-羟基喹啉-2(1H)-酮衍生物具有下式(I):

其中：

·R₁表示氢原子或C_1-4烷基，

·R₂和R₃独立地表示氢原子、卤素原子、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和

氰基，

·A表示任选被一个或多个C_1-2烷基取代的C_1-4亚烷基，

·L表示直连键、-NH(CO)-、-(CO)NH-或-NH(CO)O-基团，其中，在-NH(CO)O-情况中，氮原子连接至亚苯基取代基且氧原子连接至A取代基；

及其药学上可接受的溶剂合物。

本发明还提供包含治疗有效量的本发明的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。

本发明还提供包含本发明的盐与一种或多种其他治疗剂的结合物。

本发明还提供本发明的盐、本发明的药物组合物或本发明的结合物，用于治疗与β2肾上腺素能受体激动剂和M3毒蕈碱受体拮抗剂两种活性相关的病理学病症或疾病。

本发明还提供本发明的盐、本发明的药物组合物或本发明的结合物的用途，其用于制备治疗与β2肾上腺素能受体激动剂和M3毒蕈碱受体拮抗剂两种活性相关的病理学病症或疾病的药物。

本发明还提供用于治疗患有与β2肾上腺素能受体激动剂和M3毒蕈碱受体拮抗剂两种活性相关的病理学病症或疾病的受试者的方法，其包括给予所述受试者有效量的本发明的盐、本发明的药物组合物或本发明的结合物。

附图说明

图1显示反-4-((3-(2-氯-4-(((2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧基苯基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯的傅里叶变换红外(FTIR)图谱。

图2显示反-4-((3-(2-氯-4-(((2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-5-基)乙氨基)甲基)-5-甲氧基苯基氨基)-3-氧代丙基)(甲基)氨基)环己基羟基(二-2-噻吩基)乙酸酯乙二磺酸盐的粉末X-射线衍射(PXRD)图。