[发明专利]用于p53再活化的低聚氧代哌嗪

说明书

本申请要求2013年1月19日提交的美国临时专利申请序列No.61/754,575的优先权益，所述专利申请以引用的方式整体并入本文中。

本发明是在政府扶持下依据由美国国立卫生研究院授予的基金号R01CA135096和R01GM073943来进行。政府具有本发明的某些权利。

发明领域

本发明一般涉及用于靶向E6-p300相互作用的低聚氧代哌嗪。

发明背景

人乳头状瘤病毒(HPV)是感染上皮的小型双链DNA病毒。已经鉴别出100种以上的HPV类型。其按外部衣壳蛋白L1的基因序列来区分。大多数HPV类型感染皮肤上皮并且导致常见的皮肤疣。约40个类型会感染粘膜上皮；其根据其与宫颈癌的传染病学关联性来分类。低危或非致瘤类型如6和11型的感染可导致良性或低度子宫颈细胞异常、生殖器疣和喉乳头状瘤。高危或致癌HPV类型会在宫颈癌和其它肛殖癌的发展中充当致癌物。高危型(目前包括16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、69、73、82型)可导致低度子宫颈细胞异常、作为癌症前体的高度子宫颈细胞异常，以及肛殖癌。在99％的宫颈癌中检测到高危HPV类型。16型是全世界约50％宫颈癌的病因，并且16型与18型一起占约70％的宫颈癌。

头颈鳞状细胞癌(HNSCC)是第六大最常见癌症，全世界有约600,000个新病例(Kamangar等,“PatternsofCancerIncidence,Mortality,andPrevalenceAcrossFiveContinents:DefiningPrioritiestoReduceCancerDisparitiesinDifferentGeographicRegionsoftheWorld,”J.Clin.Oncol.24(14):2137-50(2006))。认识到HPV感染是HNSCC子集即口咽SCC的发展的主要风险因素。HPV16是最流行的亚型并且占HPV阳性HNSCC的约90％(Gillison等,“EvidenceforaCausalAssociationBetweenHumanPapillomavirusandaSubsetofHeadandNeckCancers,”J.Nat’lCancerInst.92(9):709-20(2000)；Klussmann等,“Expressionofp16ProteinIdentifiesaDistinctEntityofTonsillarCarcinomasAssociatedWithHumanPapillomavirus,”Am.J.Pathol.162(3):747-53(2003))。流行病学数据表明在美国和欧洲，HPV阳性HNSCC的流行在过去三十年内已经增加了约3倍(Licitra等,“AdvancesintheChangingPatternsofAetiologyofHeadandNeckCancers,”Curr.Opin.Otolaryngol.HeadNeckSurg.14(2):95-99(2006)；Shiboski等,“TongueandTonsilCarcinoma:IncreasingTrendsintheU.S.PopulationAges20-44Years,”Cancer103(9):1843-49(2005)；Sturgis和Cinciripini,“TrendsinHeadandNeckCancerIncidenceinRelationtoSmokingPrevalence:AnEmergingEpidemicofHumanPapillomavirus-AssociatedCancers？”Cancer110(7):1429-35(2007))。获自瑞典癌症登记局(SwedishCancerRegistry)的数据显示，在1970年和2002年之间，斯德哥尔摩地区的口咽SCC发病率增长了2.8倍。有趣的是，在同一时期，HPV阳性口咽SCC的发病率从20世纪70年代的23％到21世纪的68％增长了约3倍(Hammarstedt等,“HumanPapillomavirusasaRiskFactorfortheIncreaseinIncidenceofTonsillarCancer,”Int’lJ.Cancer119(11):2620-23(2006))。基于这些惊人的数字，已经表明近期将出现HPV阳性HNSCC的流行(Sturgis和Cinciripini,“TrendsinHeadandNeckCancerIncidenceinRelationtoSmokingPrevalence:AnEmergingEpidemicofHumanPapillomavirus-AssociatedCancers？”Cancer110(7):1429-35(2007)；Hammarstedt等,“HumanPapillomavirusasaRiskFactorfortheIncreaseinIncidenceofTonsillarCancer,”Int’lJ.Cancer119(11):2620-23(2006))。