[发明专利]合成儿茶素的新方法

说明书

技术领域

本发明提供了用于合成(+)表儿茶素和/或(-)表儿茶素及其中间体(例如，作为外消旋体或作为其对映体富集形式的2H色烯、4H色烯、花青素)的对映体纯或对映体富集或外消旋混合物的方法。

背景技术

多酚类天然产物由于其多种生物活性及其产生的与人类健康的相关性而在最近受到关注。多酚类天然产物具有多于一个且经常为多个的羟基。已经在自然界中发现了数种不同的羟基化模式。代表性实例包括：(-)-表阿福儿茶精((-)-epiafzelechin)、(+)-儿茶素、(-)表儿茶素、(-)-没食子儿茶素、(-)-表没食子儿茶素、其各自的3-没食子酸酯类以及两种3-(30-甲基)没食子酸酯，其在本文中统称为“儿茶素”。(+)-儿茶素、(-)-儿茶素、(+)表儿茶素和(-)表儿茶素是黄烷-3-醇类。儿茶素存在于人类饮食巧克力、水果、蔬菜和酒中，已经发现其在治疗以下疾病中的用途：急性冠脉综合征，包括但不限于心肌梗死和心绞痛；其他器官和组织中的急性缺血事件，包括但不限于肾损伤、肾缺血和主动脉及其分支的疾病；由医疗干预产生的损伤，包括但不限于冠状动脉旁路移植(coronary artery bypass grafting，CABG)手术和动脉瘤修复；癌症；以及代谢疾病，包括但不限于糖尿病。儿茶素的健康益处大致归因于其抗氧化性质和线粒体生物发生性质，对肠微生物和营养物吸收的作用以及对代谢和代谢酶的作用。

通过植物提取，然后(如果需要)通过使用色谱法纯化单种儿茶素种类获得用作药物和营养品制备物(nutraceutical preparation)的儿茶素。然而，从天然来源得到各种纯化儿茶素是非常有限且昂贵的。另外，目前的方法，特别是合成期望立体化学的表儿茶素的方法，涉及非常昂贵的原料和/或试剂，或者在合成方面具有挑战性且不适于较大规模合成。

现有技术中可使用合成表儿茶素的某些方法。PCT/IN2012/000052中公开了一种这样的方法。本发明涉及新的中间体并且适用于商业规模扩大。因此，其一个目的是提供用于合成对映体纯或对映体富集形式的顺式儿茶素/表儿茶素及其中间体的有效且有成本效益的合成方法。

发明目的

本发明的一个目的是提供合成对映体纯或异构体富集和/或外消旋形式的表儿茶素的新方法。

本发明的另一个目的是提供对映体纯或异构体富集和/或外消旋形式的表儿茶素的中间体。

发明概述

本发明提供了用于合成(+)表儿茶素和/或(-)表儿茶素及其中间体的对映体纯或对映体富集或外消旋混合物的新方法，其包括以下步骤：

I.获得五保护的槲皮素(penta-protected quercetin)；

II.还原步骤(i)中获得的五保护的槲皮素；

III.任选地使步骤(ii)的化合物脱保护；

IV.在手性/非手性还原剂的存在下还原步骤(ii)或步骤(iii)中获得的化合物，以获得手性中间体；

V.使步骤(iv)中获得的手性中间体脱保护和/或氢化，以获得(-)表儿茶素；

VI.任选地同时使步骤(ii)中获得的化合物脱保护和氢化以获得外消旋表儿茶素。

发明详述

本发明涉及天然的或设计的表儿茶素及其他相关多酚的合成，或者在天然的或设计的表儿茶素及其他相关多酚合成中的多种中间体如2H色烯、4H色烯、花青素等。

多种化合物和其他中间体可以通过改变原料和化学反应合成。例如，多种中间体可以如以下方案A所述获得：

其中，R和R1可以为选自以下的任意保护基：H、Ac、Bn、烯丙基、炔丙基、苄基、2-氟乙基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯甲腈、肉桂基、甲基4-巴豆酰基、丁-2-烯-1-基、2-戊烯基、(3-丙-1烯-1-基)磺酰基苯、1-三甲基硅基-丙-1-炔-3-基、2-辛炔-1-基、2-丁炔-1-基、2-皮考基、3-皮考基、4-皮考基、喹啉-4-基-甲基、乙腈、2-甲基环氧乙烷、氟甲基、硝基甲基、乙酸甲酯-2-基、甲氧基甲基、乙酰胺、1-苯乙酮-2-基、2-丁酮-1-基、氯甲基、甲基苯基砜、1-溴-丙-1-烯-3-基、叔丁基、甲基、乙基、烯丙基、叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基和叔丁基二苯基硅基乙基。

为了获得方案A中所描述的各种化合物，可以使用如本发明所示的合成方案1、2或3。