[发明专利]{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯的形式

说明书

本发明涉及式(I)的{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯的形式：

WO03/095451公开了式(I)的化合物，并进一步描述称，该化合物和在其中公开的其它化合物是可溶性鸟苷酸环化酶的刺激物，且因此可以用作用于预防和/或治疗心血管病症的药剂。

WO03/095451描述了式(I)的化合物的制备。但是，如在WO2011/064171中讨论的，存在许多与在WO03/095451中公开的方法有关的缺点。WO2011/064171因而公开了制备式(I)的化合物的替代方法。

在WO2011/064171的方法中，提供了式(VI)的化合物：

以本身已知的方式，例如根据WO03/0945451或ChemMedChem2009,4,853-865中的描述之一，使式(VI)的化合物与甲基化剂Me-X反应，以产生含有大量式(I)的化合物的粗产物。

使用的甲基化剂Me-X是碘代甲烷、硫酸二甲酯、甲苯磺酸甲酯等，且碘代甲烷或硫酸二甲酯是优选的。

经由化合物{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯亚磺酰基二甲烷(1:1)，即作为分离的中间体或在混合物中产生的式(II)的化合物，进行用作药学活性化合物的式(I)的粗产物的纯化。

为了纯化，首先形成混合物，其含有大量作为中间体的式(II)的化合物。

为此目的，将式(I)的粗产物溶解在DMSO(二甲基亚砜、亚磺酰基二甲烷或(甲基亚磺酰基)甲烷，它们是同一化合物的不同名称)中。为了形成溶液，将混合物加热至40-120℃，优选50-100℃。为了形成药学上可接受的式(I)的产物，必须将溶液过滤，并趁热进行过滤，温度是40-120℃，优选50-100℃。

过滤以后，将药学上可接受的溶剂（优选与上面相同的溶剂）加入热滤液中。这导致式(II)的产物的结晶。

在分离含有大量式(II)的化合物的固体之前，为了使沉淀完成，将混合物冷却至0-35℃的温度范围，优选地冷却至例如20-30℃的环境温度。

就药用而言，必须从式(II)的产物或包含大量式(II)的化合物的混合物除去DMSO。

为此目的，在药学上可接受的溶剂中煮沸式(II)的产物或包含大量式(II)的产物的分离的混合物，所述溶剂来自酮类、醚类、酯类或醇类。可以提及的这样的溶剂的例子是：甲醇、乙醇、异丙醇、1-丁醇、2-丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯或乙酸丙酯、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、二异丙基醚、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等。优选的是乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、甲基乙基酮、甲基异丁基酮。也可能使用这些溶剂的混合物。特别优选的是乙酸乙酯或乙酸乙酯与乙醇的混合物。

煮沸在目标溶剂的回流下进行，或者如果合适的话，在稍微升高的压力下进行。温度是50-150℃，优选80-120℃。然后将得到的固体过滤。

本发明涉及式(I)的{4,6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-5-基}甲基氨基甲酸甲酯的新形式。

已经令人惊讶地发现，式(I)的化合物以具有在268℃(变体I)和250℃(变体II)的熔点的两种变体（modification）结晶。在该背景下，变体和多晶型物具有相同的含义。另外，已经发现了3种假多晶型物——单-DMSO溶剂合物、倍半-DMSO溶剂合物、1/4-乙酸乙酯溶剂合物和无定形形式。所述无定形形式可以在室温存在，但是非常快速地结晶。所有形式（变体或多晶型物、假多晶型物和无定形形式）是根据本发明的式(I)的化合物的不同形式。

在本药学领域中可能有益的本发明的一些实施方案的方面可以包括式(I)的化合物的形式的稳定性(例如压力稳定性、化学稳定性、贮存稳定性)、与其它成分的相容性、纯度、可溶性(热力学上、动力学上)、结晶性能、关于在化学合成过程中分离的性能和生物利用度。

处于变体I的式(I)的化合物是在0℃至80℃之间热力学上稳定的形式。

在合成过程中出现2种溶剂合物：式(I)的化合物的单-DMSO溶剂合物和1/4-乙酸乙酯溶剂合物。处于变体II的式(I)的化合物可以在溶剂释放以后从溶剂合物形成，例如在80℃干燥过程中。