[发明专利]具有改善的体内功效的作为NEP抑制剂的取代的联苯基丁酸衍生物

说明书

发明领域

本发明提供了中性内肽酶(EC 3.4.24.11)(NEP)抑制剂化合物，其用于抑制NEP的用途以及使用其治疗疾病的方法。

发明背景：

内源性心房钠尿肽(ANP)，也称为心房钠尿因子(ANF)，具有在哺乳动物中利尿、促尿钠排泄和血管舒张功能。天然的ANF肽被代谢灭活，特别是通过已经认识到对应于酶中性内肽酶EC3.4.24.11的降解酶，还负责例如脑啡肽的代谢失活。

中性内肽酶(又称NEP，内肽酶24.11，EC 3.4.24.11；中性溶媒，脑啡肽酶；atriopeptidase；成纤维细胞金属弹性蛋白酶，肾刷状缘中性肽酶，膜金属肽酶A，MME g.p.(homo sapiens)，常见的急性淋巴细胞白血病抗原(CALLA)或CD抗原(CD10))是在许多器官和组织，包括脑、肾、肺、胃肠道、心脏和外周脉管中发现的含锌金属蛋白酶。NEP裂解多种疏水残基的氨基侧链上的肽底物[参见Pharmacol Rev，第45卷，第87页(1993)]。用于这种酶的底物包括但不限于心房钠尿肽、脑钠尿肽(BNP)、蛋氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽、缓激肽、神经激肽A、内皮素-1、血管紧张素、肾上腺髓质素、胰高血糖素样肽、胰高血糖素、胰岛素B链、β淀粉样蛋白和P物质。其中的一些肽具有潜在的舒血管和神经激素功能，利尿和促尿钠排泄活性或调节行为作用。ANP是潜在的血管舒张和促尿钠排泄剂[参见J Hypertens，第19卷，第1923页(2001)]。对正常个体输注ANP会产生可重复的、显著的尿钠增多和利尿，包括钠排泄分数、尿流速率和肾小球滤过率的增加[参见J Clin Pharmacol，第27卷，第927页(1987)]。然而，ANP具有短的循环半衰期，并且肾皮质膜内的NEP已显示是负责降解该肽的主要酶[参见Peptides，第9卷，第173页(1988)]。因此，中性内肽酶抑制剂应会增加ANP的血浆水平，从而有望诱导促尿钠排泄和利尿作用。

此外，NEP酶在血压稳态和心血管健康中发挥重要作用。

在US 5,217,996、WO 2010/136474、WO 2010/136493、WO 2011/061271、WO 2012/065953、WO2012/082853和WO 2012/065956中已经报道了NEP抑制剂。除了公开的多种NEP抑制剂，本领域还需要具有改善的体内活性的NEP抑制剂。

发明概述：

本发明的目的是提供具有改善的体内功效的新的化合物，其可用作中性内肽酶抑制剂，例如可用作哺乳动物的ANF-降解酶抑制剂，以便通过抑制其降解为活性更低的代谢物来延长并且使哺乳动物中ANF的利尿、促尿钠排泄和血管扩张性质成为可能。

因此，本发明化合物特别可用于治疗对中性内肽酶的抑制响应的病症和障碍。

与WO 2010/136493的化合物相比，本发明化合物预料不到地改善了体内中性内肽酶抑制活性。

本发明涉及如本文所述的化合物、药物组合物及其使用方法。本发明化合物的实例包括根据式I至III中任一种的化合物或其可药用盐以及实施例化合物。

因此，在实施方案1中，本发明提供了式(I)化合物：

其中：

X是OH、O-C_1-7烷基或O-C_6-10芳基；或

其可药用盐。