[发明专利]用于治疗骨关节炎的作为聚蛋白聚糖酶抑制剂的取代羧酸衍生物

说明书

本发明涉及式(I)化合物和特别是包含至少一种式(I)化合物的药物，其用于在治疗和/或预防触发中涉及ADAMTS5的生理学上和/或病理生理学上的状况，特别是用于治疗和/或预防骨关节炎、肝硬化、创伤性软骨损伤、疼痛、触摸痛或痛觉过敏。

本发明涉及式I化合物和特别是包含至少一种式I化合物的药物，其用于在治疗和/或预防触发中涉及ADAMTS5的生理学上和/或病理生理学上的状况，特别是用于治疗和/或预防骨关节炎、创伤性软骨损伤、疼痛、触摸痛或痛觉过敏。

发明背景

骨关节炎(OA)是发达国家最致残疾病之一。估计OA的流行在世界范围内是年龄超过60岁的十分之一的男性和五分之一的女性。因此，该疾病占大量卫生保健费用，因此代表显著社会经济负担。至今为止，没有获得疾病改善治疗。因此，重要的是当可能涉及总体关节置换术时，当前治疗仍然是完全有症状的。

即使这对于健康体系非常重要，但OA的成因迄今为止一直不清楚，并且有效的预防性措施一直仍然是遥远的目标。关节间隙减小（由关节软骨的破坏导致）与软骨下骨和骨赘形成中的变化一起为该疾病的放射学特征。然而，对于患者，具有随后的功能损伤的疼痛（负荷依赖性和夜行性静息痛）成为主要。这也迫使患者成为具有相应的次级疾病的社会孤立。

根据非官方定义的术语骨关节炎是指“关节磨损”，其超出年龄的通常范围。成因被认为是过度负荷（例如增加的体重）、出生时的或外伤的原因，例如关节错位、或由于骨病导致的骨变形，例如骨质疏松症。骨关节炎可以同样由于另一疾病引发，所述另一疾病例如为关节炎症（关节炎）（次级骨关节炎）、或伴随超负荷诱导的渗出（次级炎性反应）（活化骨关节炎）。英美专家文献在骨关节炎(OA)（其中关节表面的损坏能够主要归因于负荷影响）和关节炎(类风湿性关节炎，RA)（其中由于炎性组分导致的关节退行性病变变得重要）之间区分。

大体上，骨关节炎还根据其成因区分。在之前存在的黑尿病的情况下，关节黑尿病基于关节中尿黑酸增加的沉积。在血友病关节的情况下，定期关节内出血在血友病（血友病关节）的情况下发生。关节尿酸由在健康软骨上的尿酸盐晶体（尿酸）的机械影响导致(Pschyrembel W.等人: Klinisches Wörterbuch, Verlag Walter de Gruyter & Co, 第253版, 1977)。

骨关节炎的经典成因为关节发育不良。使用臀部的实例，很清楚在生理学上臀部位置的情况下具有最大机械应力的区域代表比发育不良臀部的情况下明显更大的区域。然而，由作用在关节上的力导致的应力基本上独立于关节形状。它们基本上分布在主应力区域。较大的压力因此在相对小区域的情况下比在较大区域的情况下更易发生。因此，在关节软骨上的生物机械压力在发育不良臀部情况下比在生理学上臀部位置的情况下更大。这个规则通常认为是在不同于理想解剖学形状的支撑关节中的关节炎变化发病率增加的原因。

如果损伤的后果导致过早磨损，则使用术语创伤后关节。正在讨论的次级关节病或骨关节炎的其他成因为机械、炎症、代谢、化学（喹诺酮）、摄食、荷尔蒙、神经病学和遗传原因。在大部分情况下，然而，提供的诊断为先天性关节病，医生对其释义为明显不存在因果的疾病(H. I. Roach and S. Tilley, Bone and osteoarthritis、F. Bronner and M.C. Farach-Carson (编者), Verlag Springer, 第4卷, 2007)。