[发明专利]含有苯并噻唑酮化合物的制剂

说明书

技术领域

本发明涉及新的含有(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羟基乙基)-5-羟基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮的药用组合物、生产此类组合物的方法及其在治疗或预防疾病中的用途，例如肌肉萎缩症、废用性萎缩、恶病质或肌肉减少症。

背景技术

作为β-2-肾上腺素受体激动剂的苯并噻唑酮化合物描述于WO2004/16601和WO2006/056471。WO2005/110990也描述了作为β-2激动剂的苯并-稠合的杂环类化合物。

尽管β-2激动剂的扩张性质已是众所周知的，然而也已知它们具有导致骨骼肌肥大的性能。

许多研究集中关注在β-2激动剂的合成代谢性能用于改善肌肉萎缩和改进肌肉功能的治疗性应用。然而，此类化合物也与不良的副作用有关，包括不良的心血管相关事件的风险增加。因此，β-2激动剂在肌肉萎缩疾病中的用途迄今受到心肌肥大和可能存在的对心血管功能的有害影响的限制。

因此，需要提供能够成为良好药物的β-2激动剂。具体地讲，新的β-2激动剂能够有效地与β-2肾上腺素受体结合而对其它受体(例如β-1肾上腺素受体、α-1A肾上腺素受体或5HT_2C受体)亲和力极小，显示出作为激动剂的功能活性。其应当具有代谢稳定性，具有令人满意地药代动力学性质。其应当是无毒的，几乎没有副作用，特别是与已知的市售β-2激动剂(例如福莫特罗)相比心脏副作用较少。另外，理想的备选药物应当以稳定的、不吸湿的并且易于配制的物理形式存在。

发明概述

因此，需要提供具有至少某些上述特性的化合物，其中所述化合物的物理形式可以提高效率、生物利用度、稳定性和/或患者的接受程度。

这些目标旨在通过提供本文所述的组合物、通过提供用于本文中所述疾病(特别是治疗肌肉萎缩症、废用性萎缩、恶病质或肌肉减少症)的组合物以及通过提供生产本文中所述组合物的方法而实现。

本文描述了本发明的各个实施方案。

在某些方面，本文提供了固体口服剂型的药用组合物，其含有0.01－15％(w/w)的(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羟基乙基)-5-羟基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮和一或多种可药用的赋形剂，其中(R)-7-(2-(1-(4-丁氧基苯基)-2-甲基丙-2-基氨基)-1-羟基乙基)-5-羟基苯并[d]噻唑-2(3H)-酮为乙酸盐形式。

在另一个实施方案中，本发明提供了生产所述药用组合物的方法。

在另一个实施方案中，本发明提供了治疗或预防肌肉萎缩症、废用性萎缩、恶病质或肌肉减少症的方法，该方法包括给予所述药用组合物。

发明祥述

本发明化合物为选择性β-2激动剂。具体地讲，与已知的β-2激动剂(例如福莫特罗)相比，其对于β-2肾上腺素受体的亲合力增加，大于其对于β-1肾上腺素受体或α-1A肾上腺素受体的亲合力。令人惊奇的是，与其外消旋体或其相应的对映体相比，其也显示出对于五羟色胺受体(5HT_2C)具有较低的亲合力并且在5HT_2c表达细胞中功能效力较低，这说明其不会影响导致体重降低的运动活性和食物摄取，有可能能够抵消β-2激动剂-诱发的骨骼肌肥大。5HT_2c受体激动剂对于能量摄取和体重的负面影响描述于J.Halford和J.Harrold,Handb Exp Pharmacol.2012；(209)349－56。

因此，含有本发明化合物的本发明组合物能够用于治疗多种疾病，特别是治疗或预防肌肉萎缩性疾病，例如肌肉萎缩症、废用性萎缩、恶病质或肌肉减少症。

恶病质的治疗也是一个设想的用途。所有形式的恶病质均有可能采用本发明的组合物治疗，包括例如癌性恶病质。

附图说明

图1显示了采用福莫特罗以及化合物A(本发明化合物)注射的大鼠的骨骼肌质量和心脏质量的增加－(数值表示为均值±SEM(n＝5－6))；收集的骨骼肌(腓肠肌-比目鱼肌-胫骨肌)重量通过初始体重归一化；心脏重量通过脑重量归一化。

图2a显示了采用福莫特罗与化合物A(本发明化合物)时离体兔窦房结中心率的增加。

图2b显示了采用福莫特罗与化合物A(本发明化合物)时离体兔心脏中起搏器活性的增加。

图3a和3b显示分别皮下(s.c.)快速推注化合物A(本发明化合物)或福莫特罗时大鼠心率的变化。