[发明专利]颗粒结构的制备

说明书

技术领域

本发明涉及颗粒结构的制备，其应用在将药物递送到患者体内的领域。它尤其涉及制备不规则、有角的微结构的方法，该微结构可用于药物递送应用中，该应用包括直接插入患者的皮肤中。然而，本发明也可用于使用合适的配方来制备颗粒结构，其可大范围用于其他领域，例如制备复合材料的添加剂和食品应用。

为简便起见，在本说明书中的术语“药物”指任何化学或生物学的活性物质，这些活性物质可被引入至患者体内以提供治疗或美容效果。患者可以是人或非人的动物。

背景技术

目前已有许多方法来生产微针，它附着于基质上以达到透过患者皮肤进行应用的目的。它们都是用多种成型技术生产的具有统一规则的结构。有人提出，该微针本身可以从药物的制剂中来制造。当它应用到患者皮肤上时，针断裂并留在皮肤中，此处配方溶解，活性物质被吸收到血流中。

由已发表的文献可知，血小板和其他形状的颗粒的制作使用了各种技术，包括平版印刷和微模塑、微复制以及压印技术。为了生产具有所定义的(通常很大的)表面区域的颗粒，例如为增强药物的溶解度，随后掺入至积存注射剂、口服溶液或将其压制成片剂，填充到胶囊中。

通过皮肤递送药物的主要障碍是角质层，它是死皮细胞的坚韧外层。将药物递送到患者体内的其他路径，尤其是用于治疗眼疾时，是透过眼角膜的表面。在本说明书中，该路径含于“透皮”一词中。

在常规压片中，颗粒的制造是一个复杂的过程，首先生产出干或湿的药物和赋形剂，接着使用机械装置或其他将其尺寸减小，并用喷雾干燥或冷冻干燥，或根据需要进一步处理，如将颗粒涂覆，随后以颗粒形式(用于增强溶解)或压成片剂(由于颗粒为制成片剂提供正确的堆积密度和压缩特性)形式进行存储。

在已公开的专利申请WO2012/020261中，也描述了药物的颗粒，还描述了生产所述角状颗粒的方法，即形成干燥的药物膜并使用某种形式的研磨技术使其尺寸缩小。如WO2012/020261中所述，药物制剂的颗粒可被制成单独的独立实体。这些颗粒可直接插入患者的皮肤或角膜，或该颗粒可以用于增大药物表面积，因此提高溶解度。通过形成膜，随后进行干燥和碾磨的颗粒制备方法会导致颗粒尺寸/长度大小不一。优选在窄的尺寸模式(profile)中生产这种颗粒，并使用在更窄的颗粒尺寸模式中有高产率的方法。

发明内容

本发明提供了一种制备药物制剂颗粒结构的设备和方法。

具体来说，本发明提供了制造颗粒结构的方法，该方法包括在基底上形成膜的步骤；和拉伸该基底以是膜断裂成颗粒结构。

本发明进一步提供了一种制造颗粒结构的装置，该装置包括：基底；用于在基底上沉积膜的装置；用于移动该基底通过该沉积装置，且从第一位置移动到第二位置的装置；用于拉伸该基底的装置，其从第一位置移动到第二位置，以使该膜断裂成颗粒结构。

根据本发明制备的结构可以是在体内可溶的或可生物降解的，且该颗粒结构可以是刚性的，可以有规则的或不规则的形状，并且可以是有角的，以使得它们能够穿透皮肤表面或患者的角膜。

“不规则”是指其结构在所有的平面/表面特性/形貌上不具有一致的几何形状，例如在微模塑，微复制，或微/纳米压印上。颗粒不需要定义好宽高比的精确设计，而是可以在一个较窄的尺寸范围内生产，这种尺寸范围的一致性将导致高生产率，从而从批量生产的角度来看，该方法在经济学上是可行的。

“角”是指该结构具有尖锐的边缘和/或弯角，其可以固定在皮肤表面的孔隙和裂缝中。当受到压力时，所述有角的颗粒可以被迫进入皮肤的角质层(或角膜的表面)，以供吸收到体内更深。角质层有几十微米厚，因此含有药物的颗粒只需要突破这道例如40微米的屏障。按照“角”的优选定义，所述颗粒的至少50％具有至少一个锋利的角，其中锋利的角的特征在于，对于每对在拐角相逢的粒子表面，该角度在它们相逢的地方不大于90°。因此，拐角至少应与立方体的弯角一样锋利。弯角锐度的另一个方面是曲率半径。该曲率半径优选比颗粒的总体尺寸小得多：通常不超过几微米，并且在任何情况下，小于几十微米。较小的曲率半径是优选的，其中该颗粒拟直接插入皮肤中，而较大的曲率半径是足够的，其结构用于掺入至另一种载体中，如胶囊，片剂或液体，由此该颗粒的三维特征可辅助药物从该结构中溶出，因而药物会具有生物利用度。