[发明专利]光学活性的二环γ-氨基酸衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及光学活性的二环化合物的制备方法。根据本发明，可有效率地生产高纯度的二环化合物。

背景技术

目前已知α₂δ配体是神经性疼痛的治疗药物。这样的α₂δ配体的包括例如加巴喷丁(gabapentine)和普瑞巴林。包含这些化合物的α₂δ配体可用于治疗癫痫和神经性疼痛等(例如专利文献1)。其它化合物公开于例如专利文献2、3和4。

本申请人以前还在专利文献5和6报道了α₂δ配体和其制备方法。

引用文献

专利文献

专利文献1：US 2006/154929

专利文献2：US 2003220397

专利文献3：US 2004/152779

专利文献4：US 2003/78300

专利文献5：US 2010/249229

专利文献6：US 2012/71685

发明概述

发明要解决的技术问题

本发明的目的是提供一种制备光学活性的二环化合物的方法，特别是以高纯度、以立体特异性的方式制备二环γ-氨基酸衍生物或其药理学上可接受的盐，或该化合物或该盐的合成用中间体。

专利文献5和6报道了如路线1中所记载的化合物(1-6)的制备方法。

[式1]

本申请的发明人通过着眼于制备化合物(1-6)的方法中的立体控制不对称碳的方法和制备高纯度化合物(1-6)的方法，已经连续地进行了深入研究。

以前的生产方法在由化合物(1-2)制备化合物(1-3)的季碳的立体选择性方面不是很好，并且由于非对映体造成了不利的污染，其中不利的是，必须在后续步骤中进行分离。

此外，由化合物(1-5)生产化合物(1-6)需要在酸的存在下进行加热以将叔丁酯基团脱保护。在这个过程中，发生作为副反应的双键的位置异构。不利的是，化合物(1-6)由于较大量的所得位置异构体，因而受到污染。上述方法的进一步挑战是如何获得高纯度的化合物(1-6)。

具体地，本发明所要解决的问题是如何以高立体选择性获得在化合物(1-2)转化为化合物(1-3)的过程中形成的季碳，以及如何通过在生产过程中抑制作为副产物的相关物质来获得高纯度的化合物(1-6)。

本申请的发明人为了解决这些问题已不断地进行了深入研究，并且结果解决了这些问题，从而完成了本发明。

问题的解决方法

下面将对本发明进行描述。

[1]

通式(I)和(I’)所示的化合物的混合物

[式2]

其中R¹和R²相同或不同，并且各自表示选自氢原子和C1-6烷基中的任意基团(优选，当R¹和R²中的一个是选自C1-6烷基中的任意基团，则另一基团为氢原子)，或R¹和R²彼此键合而形成亚异丙基；且R³表示氰基或硝基甲基。

[2]

具有通式(I)和(I′)所示化合物中的仅一者的构型的化合物

[式3]

其中R¹和R²相同或不同，并且各自表示选自氢原子和C1-6烷基的任意基团(优选，当R¹和R²中的一个是选自C1-6烷基中的任意基团，则另一基团为氢原子)，或R¹和R²彼此键合而形成亚异丙基；且R³表示氰基或硝基甲基。

[3]

一种制备通式(Ia)所示的化合物(和/或其对映体)的方法，包括

将式(II)所示的化合物(和/或其对映体)与氢氰酸的碱金属盐在溶剂中混合，以制备通式(Ia)所示的化合物(和/或其对映体)：

[式4]

其中R¹和R²相同或不同，并且各自表示选自氢原子和C1-6烷基的任意基团(优选，当R¹和R²中的一个是选自C1-6烷基中的任意基团，则另一基团为氢原子)，或R¹和R²彼此键合而形成亚异丙基。