[发明专利]一种盐酸阿替卡因的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，涉及一种麻醉剂的合成工艺，具体涉及一种盐酸阿替卡因的制备方法。

背景技术

盐酸阿替卡因，分子式：C₁₃H₂₀N₂0₃S，分子量：320.8，结构式如下：

盐酸阿替卡因是口腔用局部麻醉剂，特别适用于涉及切骨术及粘膜切开的外科手术过程。口腔专用局部注射麻醉剂复方盐酸阿替卡因注射液是目前国内市场上供应的唯一口腔专用局部麻醉剂。阿替卡因与利多卡因同属酰胺类局部注射麻醉剂。与其它局部麻醉药相比，盐酸阿替卡因的主要特点是麻醉起效时间快；对组织浸润性强，不须阻滞麻醉；麻醉效能高，安全范围大，麻醉持续时间适宜；过敏的发生率较低，对心血管系统的影响也较小，毒副作用低。

盐酸阿替卡因的制备工艺最初是由德国的FarbwerkeHoechst公司开发。该工艺操作繁琐，且由于合成工艺未达到最优，收率偏低，生产成本高，不适合工业化生产。

中国专利CN102321067A公开了一种盐酸阿替卡因的合成方法，其包含如下：

l、中间化合物B的制备

向反应釜中加入12.5L甲醇钠和甲醇的混合溶液(由金属钠lkg制备)，控制温度4℃并搅拌，依次滴加3.3L巯基乙酸甲酯和3.2L2-甲基丙烯腈。滴加完毕自然升至室温反应48小时，得橙红色液体。室温搅拌下于反应混合物中滴加浓盐酸3.5L，升温至60℃反应3小时。减压浓缩反应混合物，控制温度60℃以下蒸去甲醇，析出大量棕褐色固体，冷却，过滤，以乙酸乙酯3L洗涤2次，干燥得浅灰色固体4.0kg，收率51.9％(以巯基乙酸甲酯计)。

2、制备中间化合物C:

向反应釜中加入25L二氯甲烷和4kg化合物B，加入干燥4.8L吡啶，冷却到0～5℃，搅拌下滴加新蒸的a-氯代丙酰氯3.8L，滴加完毕，自然升温至室温反应约5-6小时。反应混合物分别以稀盐酸和饱和的碳酸钠溶液洗涤，以饱和食盐水洗至中性，有机层以无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，将12L甲醇加入浓缩物中，搅拌，析出白色结晶，过滤，少量的冰冷的甲醇洗涤，干燥后得白色结晶3.lkg，收率61.6％。

3、制备盐酸阿替卡因：

室温下向反应釜中加2L二甲基亚砜和正丙胺2.1L，搅拌溶解，冷却至4℃，缓慢滴加3.lkg化合物C(溶于4.5LDMSO中)。滴加完毕，室温反应24小时。反应完毕，冷却缓慢加入盛有28kg的冰水的反应釜中，并用乙酸乙酯提取三次(每次12L)合并有机层，以饱和食盐水洗涤二次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得油状物，用6-8L丙酮溶解，冷却条件下缓慢滴加浓盐酸调pH5～6(约0.7L)，冷却结晶，过滤，干燥得白色固体3.0kg，粗品收率77.9％。

4、盐酸阿替卡因的精制

向反应釜中加入盐酸阿替卡因粗品3.0kg、无水乙醇6.6L，搅拌加热溶解，加入活性炭50g脱色10分钟，乘热过滤，加入37L丙酮，搅拌，冷却至0～5℃析出白色结晶，抽滤，干燥，得白色结晶2.3kg，精制收率76.6％。

该路线的主要缺陷如下：

(1)制备盐酸阿替卡因过程中，依次滴加巯基乙酸甲酯和2-甲基丙烯腈，滴加时间长，原料不能完全反应，有副产物生产，影响了盐酸阿替卡因中间体B的产品质量。

(2)制备盐酸阿替卡因过程中，滴毕巯基乙酸甲酯和2-甲基丙烯腈两种原料后，室温反应48小时，反应时间长，增加副产物的生成，同时不适合工业化生产。

(3)制备盐酸丙胺卡因的反应过程中，用盐酸阿替卡因中间体B的产品需要用乙酸乙酯进行洗涤，无形中增加了成本，同时也带来一定的环境污染，给环保带来了压力。

(4)制备盐酸丙胺卡因的反应过程中，使用原料吡啶，对员工的身体安全有一定的危害。长期吸入出现头晕、头痛、失眠、步态不稳及消化道功能紊乱。可发生肝肾损害。可引起皮炎。同时该溶剂易燃，存在一定的安全隐患。

(5)制备盐酸阿替卡因的反应过程中，反应液需要用稀盐酸和饱和的碳酸钠溶液洗涤，以饱和食盐水洗至中性，在生产的过程中产生了大量的废液，带来了环境污染，同时操作比较繁琐，不利于工业化的连续生产。

(6)制备盐酸阿替卡因的反应过程中，多次使用乙酸乙酯进行洗涤和提取产品，增加了产品成本，带来了一定的环境污染，存在一定的安全隐患。