[发明专利]一种药物缓控释型聚酯载药纳米粒及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及生物医用高分子材料及药剂技术领域，具体地说，涉及一种由可生物降解聚酯分子辐射交联而成的药物缓控释型载药纳米粒及其制备方法。

背景技术

药物载体纳米粒是一种重要的高端药物缓控释制剂。药物缓、控释放高端制剂能够保持药物的定时定量释放，减少服用次数、降低毒副反应，避免了普通制剂频繁给药造成的血药浓度出现“峰谷”波动现象，提高了药物的安全性、有效性以及患者的顺应性。

通常，可降解的天然高分子和合成高分子是制备药物缓控释型药剂载体的主要原料。天然高分子主要有多糖类(如壳聚糖、环糊精)、蛋白质类(如胶原、白蛋白等)；合成高分子主要有脂肪族聚酯、聚酸酐、氨基酸类聚合物、聚磷酸酯、聚膦腈、聚碳酸酯等。由于天然高分子材料存在来源和处理方法等方面的差异性，容易造成性能重现性不好、力学性能和加工性能差等缺陷，难以符合医学应用的要求。相比之下，合成高分子材料能够弥补天然高分子材料存在的缺点，并具有以下优点，如对药物性质的依赖性较小,具有良好的生物相容性,药物释放速率更为稳定，可保持恒定的药物释放速率等，目前，可降解合成高分子材料已成为药物控制释放体系的主要药物载体材料。

发明专利ZL200810051452.7“过氧化物酶模拟物的生物可降解聚酯载药微球及其制备方法”，以聚乳酸(PLA)或聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)作为包覆材料，获得了药物包封率超过90％的载药微球，载药量0.5％～13％(wt％)。该专利中制备的载药微球粒径为10～35μm，微球过大，不易在血管中流动，药物定量释放难以控制，限制了其载药及应用范围。

发明专利ZL200710055413.X“一种生物可降解氟尿嘧啶聚酯载药纳米球及其制备方法”，介绍了一种生物可降解氟尿嘧啶(FU)聚酯载药纳米球及其制备方法。包覆材料为聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物或聚乳酸-羟基乙酸-聚乙二醇嵌段共聚物。发明专利ZL200410013340.4“可注射的药物缓释载体及其制备方法”，采用高真空熔融聚合法，将二元脂肪酸、不饱和二元酸或二元酸酐与二元醇合成为液体不饱和聚酯树脂，该液体不饱和聚酯是一种对亲水性药物具有缓释性能的载体材料，在载药过程中加入了多种固化剂、固化促进剂以及交联剂，实现了药物聚酯载体进入人体后的快速固化反应，制备过程较复杂，过氧化苯甲酰等固化剂、固化促进剂与人体的生物相容性较差。

发明专利ZL200510101591.2“脂溶性药物纳米微粒的制备方法”，将脂溶性药物完全溶解于有机溶剂中，再加入非离子表面活性剂，使药物微乳化，经冷冻干燥或减压蒸馏制得了粒径在30～60纳米的药物微粒，但该药物微粒未加控制药物定量释放的载体材料，因而不能有效控制药物的释放。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种粒径均匀、能够定时定量释放药物的缓控释型聚酯载药纳米粒及其制备方法。

本发明所述的药物缓控释型聚酯载药纳米粒，纳米粒由可生物降解聚酯分子网络结构和包埋其中的药物组成，所述可生物降解聚酯分子经辐射交联形成网络结构用以包封药物，所述纳米粒粒径为50～1000nm，载药量为0.5～28％(wt％)，纳米粒的粒径优选为100～800nm。

本发明所述的药物缓控释型聚酯载药纳米粒的制备方法，包括以下步骤：

(1)脂肪族不饱和聚酯的合成

将组分a和组分b按摩尔比0.95～1.2：1.0混合，搅拌升温至160～180℃，在氮气保护状态下酯化反应1～3小时，得到聚酯预聚物，然后加入上述组分a和组分b总质量0.01～1％的催化剂、0.02～0.4％的阻聚剂，在1个大气压至1000Pa的压强范围内升温至180～220℃，反应2～4小时，制得脂肪族不饱和聚酯；在上述制得的脂肪族不饱和聚酯中加入上述组分a和组分b总质量0～8％的辐射敏化剂，搅拌均匀，制得膏状的脂肪族不饱和聚酯/辐射敏化剂混合物；

上述聚酯合成中所用的组分a为脂肪族二元醇，组分b为脂肪族二元酸或酸酐。

(2)载药不饱和聚酯乳液的制备

①按照1:0.05～1.2的质量比，分别称取不饱和聚酯/辐射敏化剂混合物和药物，并将其溶于二氯甲烷中，至完全溶解的油相体系；

②配制浓度为0.01g/ml～0.1g/ml的聚乙烯醇水溶液，具体操作为在30～95℃下搅拌2～7小时至完全溶解为水相，所述聚乙烯醇优选为分析纯，数均分子量为1750±50；