[发明专利]2-氟吡啶-4-硼酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学品合成技术领域，具体涉及一种制备2-氟吡啶-4-硼酸的方法。

背景技术

     2-氟吡啶-4-硼酸在化工以及制药领域有着重要的应用。现有的制备方法，以2-氟-4-溴吡啶为原料，使用正丁基锂和硼酸酯在-78℃下反应，经纯化得到产品。现有方法缺点：1、反应所需温度极低，需要在-78℃以下；2、所需原料中的溴对设备影响大；3、原料成本较高。

发明内容                      

   本申请旨在提供一种有效的合成2-氟吡啶-4-硼酸的方法，具体技术方案如下。

   本申请提供的2-氟吡啶-4-硼酸的合成方法，主要包括如下步骤：

（1）2-氟吡啶在T≤-55℃条件下，通过LDA作用，与碘反应，淬灭反应，分液，浓缩有机层，得到粗品，柱层析分离得到中间体A；

（2）步骤（1）得到的中间体A在T≤-55℃条件下，通过LDA作用，与水反应，淬灭反应，分液，浓缩有机层，得粗产品，柱层析分离得到中间体B；

（3）步骤（2）得到的中间体B在T≤-55℃条件下，通过正丁基锂作用，与硼酸三异丙酯反应，淬灭反应，调节体系为碱性，分液，水相调节为弱酸性，萃取分液，浓缩有机相得到目标产物2-氟吡啶-4-硼酸。

      T表示温度。

其中所述中间体A和B的结构式为：

                 

         A                                        B。

    进一步地，上述步骤（1）中所述反应2-氟吡啶与LDA及碘的摩尔比为：1：1.1~1.2：0.5~1.0；反应时间为5-8h。

    进一步地，上述步骤(2)中所述反应中间体A与LDA及水的摩尔比为1：1.1~1.2：4~5；反应时间为4-7h。

    进一步地，上述柱层析的流动向为正庚烷或石油醚。

    进一步地，上述步骤（3）中所述中间体B与正丁基锂及硼酸三异丙酯的摩尔比为1：1.2~1.5：1.1~1.2。

   进一步地，上述步骤（3）中碱性的PH值为8~14；酸性的PH值为4~6。

   进一步地，上述步骤（1）和（2）为在氮气保护环境下进行的反应。

   优选地，上述步骤（1）中的淬灭剂为亚硫酸氢钠水溶液。

   优选地，上述步骤（2）和（3）中的淬灭剂为饱和氯化钠溶液。

   优选地，上述步骤（3）中所述萃取剂为乙酸乙酯。

   简单来说，本申请的合成方法为：在氮气保护环境下，2-氟吡啶通过LDA作用，与碘反应，柱层析分离得到中间体A；中间体A通过正丁基锂作用，与硼酸三异丙酯反应，柱层析分离得到中间体B；中间体B通过正丁基锂作用，与硼酸三异丙酯反应，最终制得目标产物2-氟吡啶-4-硼酸，反应路线如下：

 。

 有益效果：

本申请以2-氟吡啶为原料，通过中间体A和B制得产物2-氟吡啶-4-硼酸，此方法原料便宜易得，反应条件较温和，温度更易达到且易于控制，纯化操作简单，即避免蒸馏等一些后处理的产品损失，从而提高产物的收率，又能得到更纯的产品，易于工业化生产。

具体实施方式

   下面通过具体实例对本发明进行进一步的说明。

实施例1

第一步，氮气保护下向1L四口瓶中加入100mL四氢呋喃，51.5g二异丙胺(0.51mol，1.1eq)，降温至-30℃滴加31.7g正丁基锂(0.51mol，1.1eq)，滴毕搅拌1h，控温T≤-55℃，滴加45g2-氟吡啶(0.46mol，1eq)，在T≤-55℃条件下反应4h，加入117.8g碘(0.46mol，1eq)，反应2h。滴加200mL亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应，分液，有机相加200mL饱和食盐水盐洗一遍，分液浓缩有机层，得到粗品，一定比例展开剂柱层析分离，得到中间体A，71.3g，收率68.9%，纯度97%；