[发明专利]一种降糖药物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及降糖药物，特别是A-Z-B型衍生物，更特别为含氨基的降糖药物（A）-丙醇二酸（Z）-二甲双胍（B）的肽键衍生物，该衍生物及其盐可用作降糖剂用于治疗糖尿病；本发明还涉及该降糖药物的制备方法。

背景技术

糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。据估计我国20岁以上的成年人糖尿病患病率为9.7%，中国成人糖尿病总数达9240万，其中农村4310万，城市4930万左右。我国可能已成为世界上糖尿病患病人数最多的国家。

糖尿病神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症之一，是糖尿病致死和致残的主要原因。糖尿病神经病变以周围神经病变和植物神经病变最常见，表现为四肢末稍麻木、灼热感或冰冷刺痛，重者辗转反侧，彻夜不眠；植物神经病变表现为排汗异常（无汗、少汗或多汗），腹胀、便秘或腹泻，站立位低血压，心动过速或过缓，尿不尽或尿失禁。糖尿病患者除动脉硬化、高血压视网膜病变及老年性白内障外，糖尿病视网膜病与糖尿病性白内障为糖尿病危害眼球的主要表现。轻者视力下降，重者可引起失明，目前糖尿病性视网膜病变已成为四大主要致盲疾病之一。

由于糖尿病危害大，发病率广，因此迫切需要更有效的治疗方式，国际上糖尿病药物的研究一直是研究的热点，新的治疗药物也不断推陈出新。

丙醇二酸（结构式如下）是黄瓜、冬瓜等食物中都含有的一种化学物质。丙醇二酸可抑制人体内糖类转化为脂肪，阻止体内脂肪堆积，有减肥和预防冠心病的功效。

                                                 

 二甲双胍（结构式如下）是一种双胍类降糖药物，许多大型实验证明，二甲双胍只降低糖尿病患者的高血糖，对生理性血糖并无影响，单独使用不会造成低血糖。它能提高胰岛素的敏感性，促进外周组织对葡萄糖的利用，延缓葡萄糖在胃肠道的吸收，故有一定的降血糖作用。二甲双胍常与其他药物合用，具有协同作用。但是二甲双胍药效相对较弱，常常需要服用大剂量规格1g/天，以增加疗效，双胍是最强的有机碱，在高浓度二甲双胍服药后，高浓度的二甲双胍粘附在消化道粘膜上刺激引起恶心、呕吐、食欲减退、口中有金属异味、腹泻等。

列汀类药物是一种具有选择性、竞争性、可逆的DPP_4抑制剂，可抑制β细胞凋亡，促进β细胞新生，增加2型糖尿病患者β细胞数量，明显降低患者血糖，并且对磺胺类药物失效的患者仍有显著的降糖作用。磷酸西格列汀（结构式如下）是第一个批准用于治疗2型糖尿病的DPP-4抑制剂。

我们在对化合物进行结构改造过程中，意外地发现本发明的化合物（A-Z-B型）具有明显的降糖作用，比改造前的降糖效果显著提高，特别对于糖尿病合并肥胖的小鼠，不但控制了血糖，体重亦得到良好控制，有望成为更佳的治疗药物。

发明内容

本发明的目的是提供一种高活性、低毒性、可有效控制体重的降糖药物及其制备方法。

为了实现以上目的，本发明一种如下通式的化合物及其药学上可接受的盐：

A-Z-B

其中，A为含氨基的降糖药物，包括但不限于西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀、二甲双胍、伏格列波糖，其氨基部分与Z基通过C-N键相连；

其中，Z为烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、羰基烷基羰基、烷氧基，Z中的一个或多个氢可被氨基或羟基取代；

其中，B为二甲双胍或其他可与A产生协同作用的化合物，其氨基部分与Z基通过C-N键相连。

“烷基”指具有一个到指定数目碳原子的直连或支链饱和烃基。例如甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、正戊基、正庚基、十二烷基、十八烷基等。

“芳基”指从芳香烃去除一个或多个氢原子所衍生的有机基团。优选的芳基在芳烃中有6-12个碳原子作为环碳原子。

“芳烷基”指衍生自芳基烷的有机基团，其中烷基氢原子被上述定义的芳基取代。

特别地，Z为-羰基-羟甲基-羰基-，结构式如下：

 

 更特别地，Z为-羰基-羟甲基-羰基-，B为二甲双胍结构，结构式如下：

 本法明提供一种以上述化合物作为有效药物成分，优选一种或多种赋形剂或载体的混合物，用于治疗糖尿病的药物组合物。