[发明专利]一种治疗慢性心衰药物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及治疗慢性心衰药物，特别是脑啡肽酶抑制剂Sacubitril和血管紧张素受体阻滞剂缬沙坦的衍生物，更特别为Sacubitril-人参二醇-缬沙坦的酯键衍生物，该衍生物及其盐可用作降压药物和心脑血管保护剂用于治疗高血压、慢性心衰等疾病；本发明还涉及该药物的制备方法。

背景技术

慢性心衰是由于慢性心脏病变和长期心室负荷过重，以致心肌收缩力减损，因心血液排出困难，静脉系统瘀血，而动脉系统搏出量减少，不能满足组织代谢需要的一种心脏疾病。 本病临床又分左心衰，右心衰和合心衰三种。多数右心衰乃左心衰影响到右心所致。慢性心衰是大多数心血管疾病的最终归宿，也是最主要的死亡原因。

高血压脑病是指当血压突然升高超过脑血流自动调节的阈值（中心动脉压大于140mmHg）时，脑血流出现高灌注，毛细血管压力过高，渗透性增强，导致脑水肿和颅内压增高，甚至脑疝的形成，引起的一系列暂时性脑循环功能障碍的临床表现。高血压脑病为高血压病程中一种危及患者生命的严重情况，是内科常见的急症之一。起病急，进展快，及时治疗其症状可完全消失，若治疗不及时或治疗不当则可导致不可逆脑损害及其他严重并发症，甚至可导致死亡。

LCZ696（结构如下）为Sacubitril和缬沙坦以1:1摩尔比共结晶组成的复合物，溶解后即解离为单独的两种成分，从化学的角度来讲，它相当于血管紧张素受体阻滞剂（ARB）缬沙坦+脑啡肽酶抑制剂Sacubitril。LCZ696的临床研究表明，和传统的血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类标准药物依那普利相比，使用LCZ696的慢性心衰患者因心衰而住院的次数减少了，其心血管死亡率也下降了。最终在接受新药LCZ696的受试者中，这2项终点指标的发生风险（无论是独立风险还是复合风险）均下降了约20%。而全因死亡率的下降为16%左右。

人参二醇（结构式如下）对人体神经系统、内分泌和循环系统起双向调节作用，可增加细胞的活力，并有促进陈新代谢和末梢血管流通的功效。此外，人参二醇具有抗休克作用，快速改善心肌缺血和缺氧，治疗和预防冠心病。

我们在对化合物进行结构改造过程中，意外地发现下述结构的化合物（以下简称代号Pana-002）对正常小鼠的血压几乎没有影响，对高血压小鼠具有明显的降血压作用，比改造前的LCZ696降压效果明显提高，且令人惊讶地发现，给予Pana-002的高血压模型小鼠停药后血压不反弹，在观察期内血压保持正常水平，这可能与人参二醇结构的双向调节作用有关。同时该药物可明显降低慢性心衰大鼠的血清脑啡肽水平，有望成为更佳的治疗药物。

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗慢性心衰药物及其制备方法。

为了实现以上目的，本发明一种如下通式的化合物及其药学上可接受的盐：

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其中，R为烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烷氧基、萜类结构，R中的一个或多个氢可被氨基取代。

“烷基”指具有一个到指定数目碳原子的直连或支链饱和烃基。例如甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、正戊基、正庚基、十二烷基、十八烷基等。

“芳基”指从芳香烃去除一个或多个氢原子所衍生的有机基团。优选的芳基在芳烃中有6-12个碳原子作为环碳原子。

“芳烷基”指衍生自芳基烷的有机基团，其中烷基氢原子被上述定义的芳基取代。

“萜类”指的是具有(C₅H₈)_n通式以及其含氧和不同饱和程度的衍生物,可以看成是由异戊二烯或异戊烷以各种方式连结而成的一类化合物。

特别地，R为人参二醇结构，结构式如下：

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本发明提供一种以上述化合物作为有效药物成分，优选一种或多种赋形剂或载体的混合物，用于治疗高血压、慢性心衰、高血压脑病等的药物组合物。

上述治疗慢性心衰药物（Pana-002）的制备方法是：