[发明专利]色瑞替尼的合成中间体及其制备方法

说明书

本发明提供了抗肿瘤药物‑色瑞替尼的合成中间体8及其制备方法、以及中间体8用于制备色瑞替尼的合成用途。中间体8的制备方法包括：步骤1)、由化合物1与酸HX成盐后得到化合物7，步骤2)、化合物7通过硼氢化钠还原得到化合物8；反应式如下：通过该中间体8，避免了现有技术中在制备后一步骤的中间体2需要用到非常昂贵的氧化铂作为氢化催化剂，由此中间体8非常适合用于工业化生产色瑞替尼。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及抗肿瘤药物-色瑞替尼的合成中间体及其制备方法。

背景技术

色瑞替尼(Ceritinib)，化学名为5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基)-嘧啶-2,4-二胺，化学结构式如下：

色瑞替尼是诺华开发的一种口服的间变性淋巴瘤激酶(ALK)受体抑制剂。该药于2014年4月29日被FDA批准其在美国上市，用于治疗ALK阳性晚期非小细胞肺肿瘤。

有关色瑞替尼的合成，专利CN200780051064.2中提出的合成路线如路线1所示：

在该制备路线中由化合物1制备中间体2步骤中涉及到吡啶环的彻底还原成哌啶环以及苯环硝基还原为氨基，该步骤反应条件苛刻、难以反应完全，且需要用到非常昂贵的氧化铂作为氢化催化剂，不适合工业化生产。且有上述中间体2合成Ceritinib的后续合成路线中，为避免中间体2的哌啶仲胺基与合成子4的取代副反应，还提前引入了BOC(叔丁氧羰基)作为保护基团，从而在整体路线多出引入保护基以及脱除保护基两个额外的步骤，从而整体的合成路线不够经济，不适合工艺化大生产的要求。

针对上述不足，本发明旨在提供一种全新的色瑞替尼的合成路线及其制备中间体。

发明内容

为克服现有技术存在的上述问题，本发明提供了用于制备色瑞替尼系列中间体8(或称为化合物8)。利用该系列新的中间体8，能操作便捷、高收率的得到色瑞替尼。

本发明的一个目的旨在提供所述的新色瑞替尼中间体8的制备方法和应用。

一方面，本发明提供了合成色瑞替尼的新中间体8，其结构式如下：

另一方面，本发明提供了该中间体8的制备方法，包括：

步骤1)、由化合物1与酸HX成盐后得到化合物7，步骤2)、所得化合物7通过硼氢化钠还原得到化合物8；反应式如下：

所述酸HX优选盐酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸；更优选盐酸、甲磺酸。

从化学反应机理讲，从化合物1与酸HX成盐得到化合物7的成盐反应条件是非常容易的。本领域普通的技术人员可以选取根据反应底物、试剂等的溶解性以及后处理需求，选取适当的反应溶剂。

在一种优选实施方式中，由化合物7制备化合物8，选用的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、DMF，其中优选甲醇；反应温度为-10℃-40℃，优选0℃-10℃。

再一方面，该化合物8可用于合成色瑞替尼。

例如由化合物1作为起始合成原料，并经过中间体8，合成色瑞替尼的合成路线参考以下路线2，包括步骤：中间体8经钯碳(Pd/C)催化氢化还原得到化合物2，化合物2与盐酸成盐后得到化合物9，化合物9与化合物3反应得到色瑞替尼。

反应时间可以通过层析法例如薄层层析监控底物的反应情况得到。