[发明专利]一种2-噻吩乙腈与2-噻吩乙胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及2-噻吩乙腈与2-噻吩乙胺的制备方法，属于医药和化工技术领域。

背景技术

2-噻吩乙胺是降血脂药、血小板凝集抑制剂、心血管舒张药、5-脂氧合酶抑制剂和多种抗菌药等生物活性药物的中间体，主要用于合成心脑血管疾病的重要药物盐酸噻氯吡啶和硫酸氢氯吡格雷。随着下游药物不断开发，2-噻吩乙胺成为备受关注的精细化工中间体。

目前，已知的2-噻吩乙胺的工业化或具有工业化应用前景的主要有四条路线：硝基甲烷法、氯乙酸异丙酯法、2-噻吩乙腈法和环氧乙烷法。

硝基甲烷法是两步还原2-硝基噻吩制备2-噻吩乙胺的方法，由噻吩与二甲基甲酰胺在三氯氧膦存在下得到2-噻吩甲醛，再由2-噻吩甲醛与硝基甲烷制备2-硝基噻吩乙烯，最后以各种还原剂还原2-硝基噻吩乙烯为2-噻吩乙胺(武汉化工学院学报,2002,24(3):14-16；US4806756；EP0522956；EP342118))。该法所用三氯氧膦和硝基甲烷均存在毒性大、易挥发或价格昂贵、用量大等缺点，而且工艺冗长、反应时间长。

氯乙酸异丙酯法是以二甲基甲酰胺和噻吩在三氯氧膦存在下反应得到2-噻吩甲醛，氯乙酸和异丙醇酯化得到氯乙酸异丙酯，2-噻吩甲醛与氯乙酸异丙酯发生Darzens反应得到2-噻吩乙醛，再与盐酸羟胺反应得到得到2-噻吩乙醛肟，2-噻吩乙醛肟还原得到2-噻吩乙胺(精细化工，2001，1(1):53-55；EP465358)。这种方法仍旧需要用到剧毒的三氯氧膦，且关键步骤Darzens反应收率较低，不适合于工业化生产。

2-噻吩乙腈法是以噻吩为原料合成2-氯甲基噻吩，然后与氰化钠进行反应得到2-噻吩乙腈，再还原制备2-噻吩乙胺(Journal of the American Chemical Society，77，3529-33，1955；JP63107973；EP274324；JP03157382；WO2005009387)。此方法需用到剧毒的氰化钠，环境污染较大。

环氧乙烷法是以噻吩为原料，先制备中间体2-溴噻吩，再与镁屑生成2-噻吩镁溴格氏试剂，再与环氧乙烷作用生成2-噻吩乙醇，然后经过酯化、氨解制得2-噻吩乙胺(CN101885720A；CN102432590A)。此方法需要使用剧毒的环氧乙烷，对工人健康和环境的危害非常巨大，事故的风险也很高，且环氧乙烷在工业生产上使用成本很高。

此外，如中国专利申请CN102093333A，CN102020631A，CN101885770A及美国专利US4458086，US4970325等都有路线较长，不易操作，有些还有剧毒物的使用，以及收率低等缺点，这些都限制了在工业大生产上的应用。

发明内容

本发明所解决的问题是针对现有技术的不足，提供一种工艺简单，成本低廉，操作安全，适用于工业化生产2-噻吩乙腈和2-噻吩乙胺的制备方法。

本发明解决技术问题，采用如下技术方案：

本发明2-噻吩乙腈的制备方法，其特点在于：在钯催化剂与有机膦配体作用下，在有机溶剂中由2-溴噻吩与氰基乙酸盐脱羧偶联制得2-噻吩乙腈，具体步骤为：将2-溴噻吩、氰基乙酸盐、钯催化剂和有机膦配体混合，然后在惰性气体保护下，向其中加入有机溶剂，并在120-160℃温度下搅拌反应8-24小时，冷却后脱去有机溶剂，再通过减压蒸馏或柱层析收集，即得产物2-噻吩乙腈。

优选的，所述钯催化剂的用量以钯计为所述2-溴噻吩的物质的量的0.05％～1％；所述有机膦配体与所述钯催化剂的物质的量之比为1：1～3：1；所述氰基乙酸盐与所述2-溴噻吩的物质的量之比为1.1:1～2:1。

所述钯催化剂为乙酸钯、氯化钯、二(乙腈)二氯化钯、三氟乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二聚烯丙基氯化钯、二(二亚苄基丙酮)钯中的至少一种；

所述有机膦配体为三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、2-二环己基膦-2,4,6-三异丙基联苯、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、2-二环己基膦-2-(N,N-二甲基胺基)联苯、9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)氧杂蒽、9,9-二甲基-4,5-二(二叔丁基膦基)氧杂蒽、2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘、(±)-2,2'-双-(二对甲苯基膦基)-1,1'-联萘和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁中的至少一种；

所述氰基乙酸盐为2-氰基乙酸钠和2-氰基乙酸钾中的至少一种；