[发明专利]一种用于制备肾素-血管紧张素-醛固酮系统双重抑制剂的化合物的中间体

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于制备肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统双重抑制剂的化合物的中间体化合物，其中所述的RAAS系统双重抑制剂可用于治疗与RAS系统相关的疾病，包括高血压、心脏病等。

背景技术

肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)是一种复杂、高效调节血流量，电解质平衡以及动脉血压所必需的高效系统。这个系统的两个主要部分是肾素和血管紧张素转移酶。肾素是一种天冬氨酰蛋白酶，它能使在肝脏产生血管紧张素原转化血管紧张素Ⅰ，血管紧张素Ⅰ在血管紧张素I转化酶(Angiotensin Converting Enzyme，ACE)的作用下生成血管紧张素Ⅱ，最后转化为能促进醛固酮分泌的血管紧张素Ⅲ并灭活。血管紧张素Ⅱ是一种作用极强的肽类血管收缩剂并能促进去甲肾上腺素从神经末梢释放，还可通过激活原癌基因c-jun、c-fos、c-myc、egr-1等表达促进血管平滑肌生长和心脏结构重构，在高血压病中产生重要的作用。

血管紧张素Ⅱ是一种作用很强的血管收缩物质，其升血压的效力相当于去甲肾上腺素的50倍。血管紧张素Ⅰ转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)都可以抑制血管紧张素II的生成，从而有效地舒张血管，降低血压，已广泛应用于治疗高血压及相关疾病。

ACEI和ARB均作用于RAAS，理论上不能联合使用。但已有临床观察发现ACEI与ARB联合应用对降低尿蛋白效果更好，随机对照试验也得出相同的结果。Val-Heft研究中93％患者合用ACEI，结果显示：缬沙坦与ACEI联合应用的患病率和病死率、再住院率均减低，心衰症状与LVEF改善比单用ACEI更好。CHARM-Added试验对于已经服用ACEI(和β受体阻滞剂)的慢性心衰患者，加用坎地沙坦可以进一步减少心血管死亡和住院治疗的危险15％。ARB和ACEI均能阻断RAAS的不利影响，治疗机制不尽相同，ACEI与ARB联合应用可能产生协同作用，但是否具有普遍意义依然存疑。本发明人令人惊奇地发现了一种可以作用于RAAS系统的双重抑制剂，并未出现ACEI与ARB联合应用的风险。

发明内容

本发明提供一种用于制备具有血管紧张素I转换酶抑制作用和血管紧张素II受体拮抗作用的RAAS系统双重抑制剂的中间体化合物，其中所述的RAAS系统双重抑制剂可用于预防或治疗与RAAS系统相关的疾病，包括高血压、充血性心脏衰竭、肺动脉高压、肾功能不全、肾缺血、肾功能衰退、肾纤维化、心脏机能不全、心脏肥大、心脏纤维化、心肌缺血、心肌病、肾小球肾炎、肾绞痛、由糖尿病引起的并发症例如肾病、血管病变以及神经病变、青光眼、眼内压升高、动脉粥样硬化、血管形成术后的再狭窄、血管或者心脏外科手术后的并发症、勃起功能障碍、醛固酮增多症、肺脏纤维化、硬皮病、焦虑、认知障碍、由免疫抑制剂的治疗所引起的并发症、以及其他已知与所述的肾素-血管紧张素系统相关联的疾病。

本发明的目的之一是提供如下式(III)所示的化合物、其立体异构体，或者其盐：

其中，

X代表-NH-、-S-或-O-；

n为0或1；

R¹代表氢或C_1-6烷基，所述的C_1-6烷基可以被选自羟基、巯基、氨基、C_1-6烷基氧基、C_1-6烷基硫基、氨基羰基、胍基、吲哚基和咪唑基的基团取代；

R²代表氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基；

R³代表氢、C_1-6烷基、其中m代表1、2或3，R³¹代表氢或C_1-6烷基。

在一个实施方案中，X代表NH，且n为0。

在另一个实施方案中，X代表S或O，且n为1。

在一个优选实施方案中，R¹代表甲基。

在另一个优选实施方案中，R³代表氢、甲基、乙基、

本发明的另一个目的是提供式(III)化合物在制备抗高血压药物中的应用，其中包括以下步骤：

使式(II)化合物与式(III)化合物接触以获得式(I)所示的化合物；

其中，

X代表-NH-、-S-或-O-；