[发明专利]萘普替尼对甲苯磺酸盐的β晶型及制备方法和含有其的药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及萘普替尼对甲苯磺酸盐结晶水合物的新晶型。

背景技术

式(1)的化合物N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)对甲苯磺酸盐结晶水合物适用于治疗哺乳动物中的过度增殖性疾病，例如癌症。

该化合物是酪氨酸激酶例如表皮生长因子受体的抑制剂并可用来治疗或预防与酪氨酸激酶例如表皮生长因子受体有关的疾病，如癌症，特别是非小细胞肺癌、结肠直肠癌、顽固性非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、乳腺癌、神经胶质瘤、脑瘤或颈部癌症。

发明内容

本发明的一个目的是提供N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)对甲苯磺酸盐结晶水合物的一种新晶型，其结晶的特征通过熔点、X-射线粉末衍射(XRD)、差示扫描量热分析(DSC)、热重分析(TG)、红外光谱(IR)、元素分析进行了表征，该晶型具备制备固体药物制剂所需要的性能。

本发明的第二个目的是提供N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)对甲苯磺酸盐结晶水合物新晶型的制备方法。

本发明的再一个目的是提供含有所述N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)对甲苯磺酸盐结晶水合物新晶型的药物组合物。

本发明人在制备所述N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)对甲苯磺酸盐结晶水合物的过程中，通过重结晶的方法对该物质粗品进行结晶，获得2个结晶水的新晶型，即β晶型。通过对该结晶进行熔点测量、X-射线粉末衍射、DSC、TG、IR、元素分析等检测和分析，确证获得的结晶是一种新型的结晶，称为N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺对甲苯磺酸盐2个结晶水的β晶型。

根据本发明的一方面，N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)对甲苯磺酸盐2个结晶水合物的β晶型，当用Cu辐射源进行X-射线粉末衍射时，所述的β晶型包括在位于2θ为5.0±0.2、5.6±0.2、17.4±0.2、17.6±0.2、18.7±0.2(°)的特征衍射峰，这些峰的相对强度(I/I₀)均大于或等于15％。更进一步地，所述结晶在X-射线粉末衍射中还可以进一步包含位于2θ为6.0±0.2、10.1±0.2、12.1±0.2、15.6±0.2、17.0±0.2、21.8±0.2、24.4±0.2、25.0±0.2、和26.5±0.2(°)的特征衍射峰，这些峰的相对强度均大于或等于7％(见图1)。

其中“±0.2”为允许的测量误差范围。

本发明的β晶型可以通过X-射线粉末衍射图谱进行表征。其特征在于其X射线粉末衍射图谱具有上述2θ°表示的特征峰，其相对强度接近下列数值：

此处的术语“接近”是指相对强度测量值的不确定性。本领域技术人员理解相对强度的不确定性非常依赖于测量条件。相对强度的不确定性非常依赖于测量条件。相对强度值可以例如在±25％范围内改变或优选在±10％范围内改变。

上述β晶型具有图1所示的X射线粉末衍射图谱。

本发明采用差示扫描量热(DSC)技术对N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)对甲苯磺酸盐2个结晶水合物的β晶型进行表征(见图2)，其中具有差示扫描量热的吸热最大值在130℃。该吸热过程在DSC谱图上表现为一吸热峰；

本发明采用热重分析技术对N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨]-7-[3-(乙氧基)-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(萘普替尼)对甲苯磺酸盐2个结晶水合物的β晶型进行表征(见图3)，其中其特征在于热重谱图(TG)显示在195℃失重2.8％，说明该温度下有结晶水失去。