[发明专利]萘普替尼对甲苯磺酸盐的β晶型及制备方法和含有其的药物组合物

权利要求书

1.式(1)化合物N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-乙氧基喹唑啉-6-基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺对甲苯磺酸盐的β晶型，所述β晶型为含2个结晶水的N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-乙氧基喹唑啉-6-基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺对甲苯磺酸盐水合物，其具有2θ°为5.0±0.2、5.6±0.2、6.0±0.2、10.1±0.2、12.1±0.2、15.6±0.2、17.0±0.2、17.4±0.2、17.6±0.2、18.7±0.2、21.8±0.2、24.4±0.2、25.0±0.2、和26.5±0.2表示的特征峰的X射线粉末衍射图谱

2.根据权利要求1所述的N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-乙氧基喹唑啉-6-基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺对甲苯磺酸盐的β晶型，其特征在于，所述的2θ°的相对强度I/I₀约为下列数值：

3.根据权利要求1-2任一项所述的N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-乙氧基喹唑啉-6-基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺对甲苯磺酸盐的β晶型，其特征在于，所述β晶型的DSC扫描的最大吸热转变约在130℃。

4.根据权利要求1-2任一项所述的N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-乙氧基喹唑啉-6-基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺对甲苯磺酸盐的β晶型，其特征在于热重谱图显示在195℃失重2.8％。

5.根据权利要求1-2任一项所述的N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-乙氧基喹唑啉-6-基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺对甲苯磺酸盐的β晶型，其特征在于用KBr压片测得的红外吸收图谱，其在约3422、3265、3048、2732、1691、1638、1576、1545、1524、1498、1453、1400、1369、1326、1273、1221、1160、1121、1069、1034、1011、952、926、883、816、779、711、684、654、569、537cm^-1处有吸收峰。

6.制备权利要求1所述的N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-乙氧基喹唑啉-6-基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺对甲苯磺酸盐的β晶型的方法，包括下述步骤：

1)将N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-乙氧基喹唑啉-6-基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺对甲苯磺酸盐粗品，加入到C₁-C₄烷基醇和水的混合溶剂中或加入到C₃-C₄烷基酮和水的混合溶剂中，加热回流至溶解；

其中所述的烷基醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇，醇与水的体积比为1:1～10:1；

所述的烷基酮选自丙酮、甲基乙基酮和正丁酮，酮与水的体积比为1:1～10:1；

按g/ml计，所述的粗品与溶剂的配比为重量体积比1：5～30，加热温度为50～80℃；

2)溶液澄清后开始降温，至析出固体，过滤收集固体，将收集的固体减压干燥即得β晶型；

其中析固进行2～8小时，析固温度为0～40℃，析固完全后过滤，烘干温度为30～60℃。

7.权利要求6所述的制备方法，其中步骤1)中所述的烷基醇为乙醇，烷基酮为丙酮，按g/ml计，粗品与溶剂的重量体积比为1:12，醇和水混合溶剂加热至70℃，酮和水混合溶剂加热至60℃；

步骤2)中析固时间为4小时，析固温度为5～15℃，烘干温度为45℃。

8.含有权利要求1所述的N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-乙氧基喹唑啉-6- 基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺对甲苯磺酸盐的β晶型的药物组合物。