[发明专利]2‑(2‑正丁基‑4‑羟基‑6‑甲基‑嘧啶‑5‑基)‑N,N‑二甲基乙酰胺的制备方法

说明书

本申请是2011年1月20日提交的名称为“2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的新制备方法”的第201180004629.8号中国专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种制备2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的方法。

背景技术

化学上定义为2-正丁基-5-二甲基氨基硫代羰基甲基-6-甲基-3-[[2'-(1H-四唑-5-基)联苯基-4-基]甲基]嘧啶-4(3H)-酮的非马沙坦具有以下结构式，并且已知为血管紧张素II受体阻断剂(ARB)类的降血压剂。

[非马沙坦]

制备非马沙坦的方法描述于韩国专利第10-521980号，其中使制备为非马沙坦的中间体的式1的化合物在碱的存在下与4-[2'-(N-三苯基甲基四唑-5-基苯基]苄基溴反应，利用劳森试剂使所得的产物硫代酰胺化，并且在酸性条件下去除保护基团以制备非马沙坦(反应方案1)。

[反应方案1]

此外，韩国专利第10-521980号描述如以下反应方案2所示制备式1的化合物的方法，所述化合物是有用的非马沙坦的中间体。

[反应方案2]

然而，如反应方案2所示，当戊烷脒(pentanamidine)盐酸盐与乙酰琥珀酸二甲酯在诸如氢氧化钾的碱的存在下反应时，在通过碱反应期间，乙酰琥珀酸二甲酯的甲酯形式的末端官能团不可避免地水解，导致式b的末端官能团，其为具有羧酸形式的产物。因此，当利用N-羟基苯并三唑、N-甲基吗啉或二环己基碳二亚胺(carboimide)将末端官能团即羧基转化为亚胺基团时，存在与产生副产物脲有关的缺点，脲由于其高水分吸收特性而不易于通过通常的离心过滤。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的方法，所述方法能够抑制副产物脲的形成并实现提 高的生产收率。

为了实现该目的，本发明提供一种制备式1的化合物2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基-嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺的方法，所述方法包括使式2的化合物与戊烷脒或其盐在碱的存在下反应

[式1]

[式2]

其中R¹表示C₁-C₆线性或支化的烷基或者C₃-C₆环烷基。

在本发明中，戊烷脒或其盐可商购或者可以通过已知方法制备。在本文中，所述盐包括盐酸盐、溴酸盐等，并且盐酸盐是优选的。

在本发明的制备方法中，式2的化合物是可商购的化合物或者可以通过已知方法制备。并且式2的化合物通过使式3的化合物与式4的化合物在碱的存在下反应来制备。本发明包括制备式2的化合物的这种方法

[式3]

[式4]

其中R¹表示C₁-C₆线性或支化的烷基或者C₃-C₆环烷基，并且

X表示F、Cl、Br或I。

在制备式2的化合物的方法中，式3的化合物优选为其中R¹表示甲基或乙基的化合物，并且式4的化合物优选为其中X表示Cl(氯)的化合物。 此外，上述反应中的碱优选为乙醇钠或甲醇钠。

在本发明的制备方法中，式2的化合物：戊烷脒或其盐的摩尔比可以变化，但是优选在1:0.9-2的范围中，并且更优选1:1-1.5。

在本发明的制备方法中，所述碱优选为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠或乙醇钠，并且更优选为氢氧化钠或氢氧化钾。所用的碱相对于戊烷脒或其盐的量优选在1:1-2的摩尔范围中。

在本发明的制备方法中，式2的化合物是这样的化合物，其中R¹优选表示甲基或乙基，并且更优选甲基。

在本发明的制备方法中，反应温度优选在约5℃-45℃的范围中，更优选约20℃-30℃。反应时间在1小时-48小时的范围中，并且可以根据反应温度、反应溶剂或是否使用催化剂而变化。