[发明专利]N-氘代乙酰神经氨酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，特别是涉及一种N-氘代乙酰神经氨酸的合成方法。

背景技术

N-乙酰神经氨酸简称NANA或Neu5Ac，通常称为唾液酸，是一种特殊的氨基糖化合物。Neu5Ac可渗入到动物组织细胞外膜中糖蛋白和糖脂的末端位置，不仅是构成多糖链的重要结构元件，而且在广泛的生物学识别过程中起重要作用。Neu5Ac还是一些毒素的受体和病原微生物的作用部位，近年来，以Neu5Ac为先导进行生物活性物质的探索已称为药物研发的一个新领域，Neu5Ac及其衍生物在抑制唾液酶与抗流感病毒、抗轮状病毒、抗腺病毒、抗呼吸道合胞病毒等方面具有重要的作用。

随着质谱技术的不断发展和药物化学的不断深入，稳定同位素标记结合质谱技术获得了很大的进展。在对N-乙酰神经氨酸药物活性的研究过程中，同位素标记的N-氘代乙酰神经氨酸能帮着我们更好的了解N-乙酰神经氨酸的作用机理。

N-氘代乙酰神经氨酸的结构如下： ，分子式为C₁₁H₁₆D₃NO₉，分子量为312.29。

目前对合成N-氘代乙酰神经氨酸主要报道为：

。此合成方法合成反应成本高，需要用到价格昂贵的试剂N-乙酰神经氨糖酸醛缩酶（NeuAc aldolase），在37℃下，pH值为7.4的磷酸盐缓冲溶剂中反应过夜。

发明内容

本发明主要解决的技术问题是提供一种N-氘代乙酰神经氨酸的合成方法，该方法有效、合理且成本低。

为解决上述技术问题，本发明采用的一个技术方案是：提供一种N-氘代乙酰神经氨酸的合成方法，包括步骤为：

（1）以N-乙酰神经氨酸为原料，羟基乙酰化得到六乙酰基神经氨酸；

（2）所述六乙酰基神经氨酸在氯化氢甲醇溶液中加热去乙酰基得到2-甲氧基神经氨酸甲酯；

（3）所述2-甲氧基神经氨酸甲酯与氘代乙酰氯反应得到N-氘代乙酰-2-甲氧基神经氨酸甲酯；

（4）所述N-氘代乙酰-2-甲氧基神经氨酸甲酯先碱性水解得到N-氘代乙酰-2-甲氧基神经氨酸，再在酸性离子交换树脂中反应得到N-氘代乙酰神经氨酸。

在本发明一个较佳实施例中，步骤（1）中羟基乙酰化的过程为用醋酸在55-65℃下搅拌1-4小时。

在本发明一个较佳实施例中，步骤（2）中所述氯化氢甲醇溶液的质量分数为10%，加热反应是在75-85℃下反应10-20小时。

在本发明一个较佳实施例中，步骤（3）中所述氘代乙酰氯是在0℃下滴加加入的，反应条件是在室温下搅拌10-22小时反应的。

在本发明一个较佳实施例中，步骤（4）中所述碱性水解的过程是用碱在35-45℃下加热1-5小时，所述在酸性离子交换树脂中反应的条件为在75-85℃下搅拌5-8小时。

本发明的有益效果是：本发明的N-氘代乙酰神经氨酸的合成方法，与酶催化方法比较，该合成方法采用的原料和催化剂价格廉价，使整个生产过程成本低，适合工业生产，能大规模的推广应用。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

提供一种N-氘代乙酰神经氨酸的合成方法，包括步骤为：

（1）将 10 g、32.4 mmol的Neu5Ac溶解在100 mL吡啶中，加入50 g、50 mmol的醋酐。该反应液在60℃下搅拌1-4小时，浓缩得到15 g、收率为89%的六乙酰基神经氨酸。

反应方程式为：。

（2）将15 g、28.9 mmol的六乙酰基神经氨酸溶解在10%、200 mL的氯化氢甲醇中，加热到80℃反应10-20小时，浓缩后得到7.5 g、收率为88%的2-甲氧基神经氨酸甲酯。

反应方程式为：。

（3）将7.5 g、25.4 mmol的2-甲氧基神经氨酸甲酯溶解在100 mL无水甲醇中，在室温下，加入25.6 g、254 mmol的三乙胺，然后在0℃下慢慢滴加10.2 g、126 mmol的氘代乙酰氯。反应液在室温下搅拌10-22小时，减压蒸馏后过柱得到4.5 g、收率为52%的N-氘代乙酰-2-甲氧基神经氨酸甲酯。

反应方程式为：。