[发明专利]一种合成米诺磷酸中间体的方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种合成米诺磷酸中间体的新的方法。

背景技术

米诺磷酸(minodronic acid)，化学名为1-羟基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，1-双膦酸。米诺膦酸(Minodronic acid)为第三代含氮芳杂环双膦酸盐，由日本小野药品工业株式会社和日本Astellas(2005年4月山之内制药与藤泽制药合并，新公司名为Astellas)制药株式会社共同开发，于2006年7月向日本厚生省提交申请，于2009年1月21日首次获准上市，商品名分别为(小野药品)和(Astellas制药)。有研究显示，米诺膦酸是一种新型杂环双膦酸类化合物，用于治疗骨质疏松症以及由骨质疏松症和恶性肿瘤引起的高血症，通过抑制破骨细胞内焦磷酸法呢酯(FPP)合成酶活性，抑制破骨细胞的骨吸收，降低骨转换，起到防治骨质疏松的效果。该药品的比较优势表现在：与目前临床上常用的双膦酸盐比较，其抑制骨吸收的活性强，是英卡膦酸二钠的2倍，阿仑膦酸的钠的10倍，帕米膦酸二钠的100倍，且消化道不良反应发生率较现有的双膦酸类药物少。

所述米诺磷酸结构式如下：

中国医药工业杂志(2004，35，193-194)及药物化学杂志(J.Med.Chem.1969，12，122-126)公开了其制备方法：

该合成方法步骤较长，操作繁琐，并且其中使用了剧毒品氰化钠和EtBr，故制备过程中存在操作危险，尤其在工业生产时，劳动保护措施要求高。

中国专利CN101531681公开了米诺磷酸的制备方法为：

该合成方法需要更长的路线和时间，且收率不高，反应中用到了昂贵试剂及刺激性的液溴等，在工业生产时，同样生产成本及劳动保护措施要求高的缺陷。

中国专利CN 102584817公开了米诺磷酸的前体芳基乙酸的制备方法：

该合成方法需要较长的合成路线，在关键的反应中，即氢化脱氯步骤，选择性的脱氯而不发生吡啶杂环的还原比较困难，在工业生产时，控制产品质量较困难。

文献(Angew.Chem.Int.Ed.2010，49，2743-2746，Tetrahedron Letters，2011，52，5789-5793)报道了米诺磷酸的前体酯类化合物的合成，即如下所示：

2-氨基吡啶与多聚甲醛先缩合成亚胺，然后再在CuCl和Cu(OTf)₂催化下与丙炔酸酯环合生成前体酯类化合物。此路线简洁且比较经济，但此反应需要在微反应器和手套箱中完成，当在常规条件下或放大操作时，收率急剧下降；另外，所用催化剂Cu(OTf)₂或InBr₃价格昂贵，故不适于工业化生产。

基于米诺磷酸良好的社会效益和经济效益以及反应收率、工业化条件和环保政策，本申请的发明人拟提供设计一种能够安全且高效的合成米诺磷酸前体化合物I的有效方法。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术方法中合成路线较长，成本较高的缺陷，提供一种合成米诺磷酸中间体的新的方法。具体的，本发明提供了一种有效的三组分串联反应的合成米诺磷酸中间体的方法，该方法步骤较短、条件温和、原子经济、环境友好、收率较高、成本较低、适合工业化生产。

更具体的，本发明的一种合成米诺磷酸中间体的方法，其包括：

制备米诺磷酸前体式(I)化合物，即烷基2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)酸酯：在酸催化作用下先将化合物II、III缩合成V，化合物V再与化合物IV在催化剂和添加剂作用下得到成环化合物I，化合物I可以按照成熟的工艺路线，进一步转化为米诺磷酸，其反应如下：

其中R选自氢，甲氧基，乙氧基，叔丁氧基，苄氧基等烷氧基。

所述的方法中，在第一步的化合物II与III反应中，反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、叔丁醇、三乙胺 的一种或几种，其中优选甲苯；

所述的方法中，在第一步的化合物II与III反应中，反应催化剂选自质子酸，如对甲基苯磺酸、樟脑磺酸等；

所述的方法中，化合物II与III的反应温度为溶剂的回流温度；