[发明专利]一种合成米诺磷酸中间体的方法

权利要求书

1.一种合成米诺磷酸中间体的方法，其特征在于，制备米诺磷酸前体式(Ⅰ)化合物，即烷基2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)酸酯：其包括：在酸催化作用下先将化合物Ⅱ、Ⅲ缩合成Ⅴ，化合物Ⅴ再与化合物Ⅳ在催化剂和添加剂作用下得到成环化合物Ⅰ，化合物Ⅰ进一步转化为米诺磷酸，其反应路线如下：

其中R选自氢，甲氧基，乙氧基，叔丁氧基或苄氧基；

其中，在第一步的化合物Ⅱ与Ⅲ反应中，反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、叔丁醇、三乙胺的一种或几种；反应催化剂为质子酸，选自对甲基苯磺酸或樟脑磺酸；

在第二步的化合物Ⅴ与Ⅳ的闭环反应中，反应溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、叔丁醇、三乙胺的一种或几种；采用的催化剂选自CuI、CuCl、CuBr、Cu(OTf)₂、CuSO₄、Cu(OAc)₂、CuF₂、CsF、CuF₂、CaF₂、BaF₂、MgF₂、NiCl₂、AgOTf、PdCl₂、Pd(Ph₃P)₂Cl₂、Pd(Ph₃)₄、FeCl₃、CeCl₃、Zn(OTf)₂、InCl₃中的一种或几种；添加剂选自N,N-二甲基甘氨酸、2-吡啶甲酸、噻吩-2羧酸、BF_3˙Et₂O、Et₃N、i-Pr₂NEt、TMEDA、I₂、Cu、乙二醇、乙二醇二甲醚、1,10-菲绕啉、2,2’-联吡啶、N,N-二甲基乙醇胺、R-1,1'-联-2-萘酚、S-1,1'-联-2-萘酚、(±)-1,1'-联(2-萘酚)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、Me₂S、Bu₂S、3-甲硫基丙酸乙酯、2-萘酚、笨硼酸、三异丙基硼酸酯、3-硝基笨硼酸、苯酚、2-(羟甲基)苯硼酸环状单酯、(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯、(R)-2-哌啶基-1,1,2-三苯基乙醇中的一种或几种；反应所用试剂中含催化剂与添加剂组合，选自：CuI与R-1,1'-联-2-萘酚、S-1,1'-联-2-萘酚或(±)-1,1'-联-2-萘酚中一种，其用量为化合物Ⅴ摩尔量的5％～100％；

在第三步反应中，化合物I经水解、双磷酸化制备米诺磷酸。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在第一步的化合物Ⅱ与Ⅲ反应中，反应溶剂为甲苯。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在第一步的化合物Ⅱ与Ⅲ反应中，化合物Ⅱ与Ⅲ的反应温度为溶剂的回流温度。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在第二步的化合物Ⅴ与Ⅳ的闭环反应中，反应溶剂为甲苯或四氢呋喃。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在第二步的化合物Ⅴ与Ⅳ的闭环反应中，所采用的催化剂为CuI，该CuI量为化合物Ⅴ摩尔量的5％～100％。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在第二步的化合物Ⅴ与Ⅳ的闭环反应中，添加剂为R-1,1'-联-2-萘酚、S-1,1'-联-2-萘酚或(±)-1,1'-联-2-萘酚，用量为化合物Ⅴ摩尔量的5％～100％。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在第二步的化合物Ⅴ与Ⅳ的闭环反应中，反应所用试剂选自t-BuOCu、n-BuLi、t-BuONa、t-BuOK、ZnMe₂、Cs₂CO₃、AlMe₃、LDA中的一种或几种。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在第二步的化合物Ⅴ与Ⅳ的闭环反应中，反应所用试剂为t-BuONa或t-BuOK，其用量为化合物Ⅴ摩尔量的5％～200％。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在第二步的化合物Ⅴ与Ⅳ的闭环反应中，反应温度为溶剂的回流温度。