[发明专利]透明质酸维生素E琥珀酸酯聚合物及其制备和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种聚合物，具体涉及一种透明质酸维生素E琥珀酸酯聚合物及其制备和用途

背景技术

肿瘤是影响人类健康的恶性疾病，近三十年来，世界癌症发病率以每年3-5％的速度增加。目前肿瘤的治疗策略是以化疗、手术切除、放疗和生物治疗等手段的综合治疗。其中药物化疗是治疗肿瘤应用最为广泛的手段，但是由于药物的毒副作用，在治疗的同时正常组织也受到严重的影响。如何提高化疗药物对肿瘤组织的选择性、减少其在正常组织的分布、降低其毒副作用、提高药物生物利用度是提高抗肿瘤化疗药物疗效的关键。

现有技术中针对药物的靶向性已经开发了多种药物载体，其包括：CN104056275A公开了透明质酸-聚乳酸载体的合成及其抗肿瘤药物胶束的制备方法和应用，CN103877066A公开了载多西他赛和莱菔硫烷的透明质酸修饰的聚乳酸羟基乙酸聚合物自组装纳米粒，CN104116709A公开了靶向肿瘤的抗肿瘤耐药的pH敏感聚合物胶束组合物，其中包含了疏水链段可以选自维生素E琥珀酸酯，亲水链段为具有pH敏感性的聚(2-烷基-2-噁唑啉)。但是其均存在合成困难、靶向性差，生物利用度低、疗效差等问题。

为了克服上述问题，本发明提供一种靶向性高，毒副作用低同时还具有一定抗肿瘤作用的药物载体，本发明人在现有技术中寻找可以用于载体的成分时发现了透明质酸(hyaluronic acid,简称HA)，又名“玻璃酸”，其是广泛分布于软结缔组织细胞外基质中的一种线性大分子酸性黏多糖，由葡萄糖醛酸和N-乙酰氨基葡萄糖的双糖单元反复交替构成。

透明质酸具有低免疫原性，良好的生物相容性和生物可降解性，可以在体内调控细胞和分子的渗透以及某些细胞的分化。目前，由于透明质酸独特的理化性质和生物学特性，除了广泛应用于美容、保健、化妆品、临床医学等领域外，还广泛用于靶向递药系统载体材料的研究。透明质酸能与肿瘤细胞表面的透明质酸受体(CD44)特异性结合，因而，作为抗癌药物的靶向载体，透明质酸能更好地使药物进入到肿瘤组织，提高抗癌药物在肿瘤部位的聚集，从而有效地抑制肿瘤细胞的生长。

维生素E琥珀酸酯是天然维生素E的衍生物，能抑制肿瘤的增殖和分化，选择性地诱导肿瘤细胞凋亡，但对正常细胞和组织并没有杀伤能力。同时维生素E琥珀酸酯疏水性较强，目前市售的聚乙二醇维生素E琥珀酸酯的协同抗肿瘤作用，主要就是应用维生素E琥珀酸酯的抑制肿瘤作用以及其疏水性。

基于以上背景技术，本发明以透明质酸为亲水端，维生素E琥珀酸酯为疏水端，合成了透明质酸-桥链-维生素E琥珀酸酯的聚合物，其不但具有协同抗肿瘤作用，还具有CD44靶向性，并能装载活性药物，自组装形成纳米给药系统，应用于肿瘤的治疗。将该聚合物应用于靶向给药系统中，具有广阔的发展前景。

发明内容

本发明的目的在于提供一种透明质酸维生素E琥珀酸酯聚合物，维生素E琥珀酸酯通过双胺基桥链到主链透明质酸上，该聚合物具有如下所示的结构式I：

其既具有透明质酸的CD44靶向性，还具有维生素E琥珀酸酯的协同抗肿瘤作用，同时由于透明质酸是亲水性的，而维生素E琥珀酸酯是疏水性的，因而该聚合物具有两亲性，能在水性介质中自组装形成纳米给药系统。

本发明的又一目的在于提供上述透明质酸维生素E琥珀酸酯聚合物的制备方法。

本发明的另一目的在于提供上述透明质酸维生素E琥珀酸酯聚合物在制备药物载体以及在制备用于抗肿瘤药物的用途。

本发明的再一目的在于提供一种靶向治疗药物，其包含作为药物载体的上述的聚合物，任选地，还包含一种或多种活性成分。

本发明的再一目的在于提供靶向治疗药物在治疗肿瘤药物中的应用。

在本发明的实施方式中，所述结构式中的R代表选自可以为-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-、-(CH₂)₄-、-CH(CH₃)-、-CH₂CH(CH₃)-、-CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)CH₂-等烷基及其类似物中的一种。

在本发明的实施方式中，所述透明质酸-乙二胺-维生素E琥珀酸酯的结构式I’如下：