[发明专利]一种埃索美拉唑钠的工业化生产方法

说明书

技术领域

    本发明属于药品生产技术领域，具体涉及一种埃索美拉唑钠的工业化生产方法。

背景技术

埃索美拉唑钠是一种常用的抗溃疡药，由瑞典阿斯利康公司首次研发成功，全球首个异构体质子泵抑制剂（PPI），是治疗消化性溃疡、胃食管反流病， (GERD)、十二指肠溃疡等酸相关疾病的首选药物。埃索美拉唑钠是通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌，为壁细胞中质子泵的特异性抑制剂，因其疗效确切，已经成功取代奥美拉唑，成为抗溃疡一线重量级药物。

    

CN102633776B和CN103601723A工艺直接向步骤（2）不对称氧化的反应液中加入过量的氢氧化钠溶液，破坏了钛酸四异丙酯和D- 酒石酸乙酯的络合稳定结构，导致钛的氧化物细微颗粒物产生，易形成乳化现象，导致难以分层，CN102633776B和CN103288801A埃索美拉唑（式III 所示化合物）亚砜稳定性差，尤其在偏酸性氛围中极易氧化变色，亚砜氧化成砜，同时较长时间浓缩易导致砜杂质（式IV 所示化合物）变大。CN103601723A埃索美拉唑钠难溶于二氯甲烷，易溶于水，难以用二氯甲烷将钠盐直接从水中萃取出来。CN103936715A奥美拉唑硫醚的溶剂选择亲水的醇类，回流操作，反应温度较高，同时后处理时需要脱溶除去醇类，能耗较高，后续步骤先制的埃索美拉唑钾，再成钠盐粗品，精制，步骤较繁琐，产品损失较大。CN102746274A埃索美拉唑（式III 所示化合物）用磷酸三钠成盐，后浓缩至干，会造成无机盐残留，造成最终产品吸光度和含量不合格。CN103420979A采用两次结晶的方式分别使用低级有机酮和乙腈，低级有机酮和有机醇精制埃索美拉唑钠粗品，精制的次数较多，导致最终产品收率较低，所以现有技术工艺存在较大的缺陷，基本无法进行工业化生产。

考虑到埃索美拉唑钠的市场前景，以及其重要中间体式II 所示化合物及埃索美拉唑钠精制生产工艺存在的缺陷，开发适合工业化生产的工艺是非常必要的。

发明内容

本发明的目的是提供一种埃索美拉唑钠的工业化制备方法，该方法的合成成本低，简化了不对称氧化后处理操作，使得成盐和结晶精制一步完成，大大节约了生产成本，简单易操作，安全可靠，符合工业化生产要求。

    

本发明的一种埃索美拉唑钠的工业化生产方法，包括以下步骤：

（1）将2- 巯基-5-甲氧基苯并咪唑与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐溶于非亲水性有机溶剂中，加入相转移催化剂，于0～40℃缓慢滴加无机碱的水溶液并反应至2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐残留小于1.0%，静置取下层有机层，干燥，浓缩，降温析晶，离心得到奥美拉唑硫醚（式II所示化合物）；所述2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐与2- 巯基-5-甲氧基苯并咪唑的摩尔比1：1～2；

（2）将奥美拉唑硫醚溶于甲苯，加入D–（–）酒石酸二乙酯、钛酸四异丙酯、水于30～60℃置换，构成手性催化体系，滴加N,N-二异丙基乙胺和枯烯过氧化氢，保持反应体系温度0～40℃，进行不对称手性氧化反应，反应至原料残留小于5%，加入有机碱萃取，静置取水层，酸调pH值6～10，再用非亲水性有机酮萃取，取有机层，干燥，活性炭脱色，过膜转移至反应釜内，再过膜加入非良性溶剂，滴加或缓慢加入有机醇钠的醇溶液，保持反应体系10～50℃，搅拌10～24h析晶，离心，减压干燥得埃索美拉唑钠产品（式I所示化合物）；所述D–（–）酒石酸二乙酯、钛酸四异丙酯与水的摩尔比为1～3：1：0.1～0.5；所述的非良性溶剂为甲苯、乙腈、乙酸乙酯或二氯甲烷，其与非亲水性有机酮的质量比为1～20：1。

步骤（1）所述滴加无机碱的水溶液时温度0～20℃，于30min内滴毕，再于20-40℃反应。

步骤（1）所述非亲水性有机溶剂为甲苯或二甲苯或二氯甲烷或乙酸乙酯。

步骤（1）所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵或四丁基溴化铵或四丁基氯化铵或四丁基硫酸氢铵或三辛基甲基氯化铵或十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵，其用量为2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑摩尔量的0.005～0.05倍。

步骤（1）所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠，所述无机碱的水溶液质量浓度15-30%。

步骤（2）所述有机碱为二甲胺、二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或乙二胺。