[发明专利]一种埃索美拉唑钠的工业化生产方法

权利要求书

1.一种埃索美拉唑钠的工业化生产方法，包括以下步骤：

（1）将2- 巯基-5-甲氧基苯并咪唑与2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐溶于非亲水性有机溶剂中，加入相转移催化剂，于0～40℃缓慢滴加无机碱的水溶液并反应至2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐残留小于1.0%，静置取下层有机层，干燥，浓缩，降温析晶，离心得到奥美拉唑硫醚；所述2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐与2- 巯基-5-甲氧基苯并咪唑的摩尔比1：1～2；

（2）将奥美拉唑硫醚溶于甲苯，加入D–（–）酒石酸二乙酯、钛酸四异丙酯、水于30～60℃置换，构成手性催化体系，滴加N,N-二异丙基乙胺和枯烯过氧化氢，保持反应体系温度0～40℃，进行不对称手性氧化反应，反应至原料残留小于5%，加入有机碱萃取，静置取水层，酸调pH值6～10，再用非亲水性有机酮萃取，取有机层，干燥，活性炭脱色，过膜转移至反应釜内，再过膜加入非良性溶剂，滴加或缓慢加入有机醇钠的醇溶液，保持反应体系10～50℃，搅拌10～24h析晶，离心，减压干燥得埃索美拉唑钠产品；所述D–（–）酒石酸二乙酯、钛酸四异丙酯与水的摩尔比为1～3：1：0.1～0.5；所述的非良性溶剂为甲苯、乙腈、乙酸乙酯或二氯甲烷，其与非亲水性有机酮的质量比为1～20：1。

2.如权利要求1所述埃索美拉唑钠的工业化生产方法，其特征在于，步骤（1）所述滴加无机碱的水溶液时温度0～20℃，于30min内滴毕，再于20-40℃反应。

3.如权利要求1或2所述埃索美拉唑钠的工业化生产方法，其特征在于，步骤（1）所述非亲水性有机溶剂为甲苯或二甲苯或二氯甲烷或乙酸乙酯。

4.如权利要求1或2所述埃索美拉唑钠的工业化生产方法，其特征在于，步骤（1）所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵或四丁基溴化铵或四丁基氯化铵或四丁基硫酸氢铵或三辛基甲基氯化铵或十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵，其用量为2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑摩尔量的0.005～0.05倍。

5.如权利要求1或2所述埃索美拉唑钠的工业化生产方法，其特征在于，步骤（1）所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠，所述无机碱的水溶液质量浓度15-30%。

6.如权利要求1或2所述埃索美拉唑钠的工业化生产方法，其特征在于，步骤（2）所述有机碱为二甲胺、二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或乙二胺。

7.如权利要求1或2所述埃索美拉唑钠的工业化生产方法，其特征在于，步骤（2）所述的非亲水性有机酮为甲基正丁基酮、甲基正戊基酮、甲基异丁基酮、甲基己基酮或甲基庚基酮，其用量为奥美拉唑硫醚质量的1～10倍。

8.如权利要求1或2所述埃索美拉唑钠的工业化生产方法，其特征在于，步骤（2）所述的有机醇钠的醇溶液为甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠溶于甲醇、乙醇或异丙醇所得到的溶液，其中，有机醇钠的用量为奥美拉唑硫醚摩尔量的0.5～1.1倍。

9.如权利要求8所述埃索美拉唑钠的工业化生产方法，其特征在于，所述有机醇钠的醇溶液质量浓度10～30%。