[发明专利]3,4-二（3-吲哚）-2,5-二酮-3-吡咯啉亚胺类化合物及其制备方法和在抗癌药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于具有抗癌活性的新化合物合成技术领域，具体涉及一种3,4-二（3-吲哚）-2,5-二酮-3-吡咯啉亚胺类化合物及其制备方法和在抗癌药物中的应用。

背景技术

双吲哚马来酰亚胺化合物是一类生物活性优良的生物碱，因与吲哚咔唑类生物碱生物合成上的相关性，因此也通常被归于吲哚咔唑化合物^[1]。双吲哚马来酰亚胺自身即具有一定的PKC抑制活性(IC50 O.55μM±0.17 μM)，其作用机制主要有两种：研究较多的是通过与PKC的ATP位点竞争性结合而直接抑制PKC活性^[2])，另外一种机制是诱导细胞程序性死亡^[3]。该类化合物的研究兴趣集中在PKC抑制剂的开发上，对肿瘤治疗、糖尿病、早老性痴呆以及心血管疾病的活性报道较多^[4]。

Davis P D.课题组基于其对系列化合物的研究认为，酰亚胺环上上的双羰基被还原则活性降低^[5]。对吲哚N上修饰以烷基或适当长度的烷基链则会增强其PKC活性及选择性^[6]。

对双吲哚马来酰亚胺的修饰近年来取得了丰硕的研究成果，多个双吲哚马来酰亚胺类化合物已作为靶向抗肿瘤药物进入临床研究。其中， Ruboxistaurin是一种对PKC-β具有高选择性的双吲哚马来酰亚胺化合物，结构中由N-N’桥环接连双吲哚^[8]。该化合物在美国已完成III期临床研究，研究结果表明口服Ruboxistaurin可通过改善糖尿病患者肾脏结构异常，减少蛋白尿，从而抑制患者肾组织中转化生长因子的过度表达。

发明人课题组也一直致力于研究具有抗肿瘤活性的吲哚咔唑类药物先导化合物，因此对吲哚咔唑母核的结构进行了多样化的修饰，并研究了其初步的抗肿瘤活性。

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