[发明专利]3,4-二（3-吲哚）-2,5-二酮-3-吡咯啉亚胺类化合物及其制备方法和在抗癌药物中的应用

权利要求书

1.3,4-二（3-吲哚）-2,5-二酮-3-吡咯啉亚胺类化合物，其特征在于是以醛类化合物R-CHO和1-氨基-3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮                                                为原料制备而成的，其结构通式如下：，其中R为以下所列结构中的一种：

。

2.一种权利要求1所述的3,4-二（3-吲哚）-2,5-二酮-3-吡咯啉亚胺类化合物的制备方法，其特征在于具体合成步骤为：在反应容器中先加入1-氨基-3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮和无水乙醇，然后加入醛类化合物和乙酸，于回流条件下反应，TLC跟踪，反应结束后，晾至室温，加水生成大量沉淀，抽滤，水洗，再用体积比为1:1的氯仿和正已烷清洗，柱层析分离得到红色固体3,4-二（3-吲哚）-2,5-二酮-3-吡咯啉亚胺类化合物，其中1-氨基-3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮与醛类化合物的摩尔比为1:2，具体反应方程式为：

，

其中醛类化合物为以下所列结构中的一种：

。

3.根据权利要求2所述的3,4-二（3-吲哚）-2,5-二酮-3-吡咯啉亚胺类化合物的制备方法，其特征在于所述的1-氨基-3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮是由以下方法制备而成的：

（1）2,3-二氯马来酐的合成

在反应容器中加入马来酐，冰浴下加入二氯亚砜，磁力搅拌均匀，用恒压滴液漏斗滴加吡啶，滴加完毕后，冰浴条件下继续搅拌反应，然后撤去冰浴，油浴下加热回流。减压蒸去残留的二氯亚砜，得到黄色蜡状固体，用甲苯进行浸取，抽滤，得黄色滤液，反复数次至固体泛白为止，合并滤液，减压蒸去溶剂后得到粗产品2,3-二氯马来酐；

（2）2,3-二氯-N-甲基马来酰亚胺的合成

向反应容器中加入2,3-二氯马来酐、甲胺盐酸盐和冰乙酸，回流条件下磁力搅拌反应，TLC跟踪检测至反应完全，溶液暗褐色，降至室温后加水，乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，减压蒸去溶剂，得褐色粗品，柱层析分离得到白色片状固体2,3-二氯-N-甲基马来酰亚胺；

（3）2,3-二(3-吲哚)-N-甲基马来酰亚胺的合成

a溴乙烷格氏试剂的制备，N₂保护下，向反应容器中加入镁条和无水乙醚，并滴加溴乙烷，微热引发反应后剧烈搅拌，滴加溴乙烷使溶剂保持微沸状态，滴加完毕补加无水乙醚，回流使反应充分，得烟灰色溴乙烷格氏试剂，

b吲哚格氏试剂的制备及2,3-二(3-吲哚)-N-甲基马来酰亚胺的制备

先向反应容器中加入四氢呋喃、吲哚和溴乙烷格氏试剂的甲苯溶液，溶液变黑色，40 ℃反应，然后加入2,3-二氯-N-甲基马来酰亚胺的甲苯溶液，滴加完毕，溶液棕黑色，回流条件下反应完全，降至室温，加入饱和NH₄Cl溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，减压蒸去溶剂，柱层析分离得到红色固体2,3-二(3-吲哚)-N-甲基马来酰亚胺；

（4）2,3-二(3-吲哚)马来酸酐的的合成

向反应容器中加入双吲哚马来酰亚胺和质量浓度为10%的 KOH溶液 ，回流条件下磁力搅拌反应，TLC监测至反应完全，降至室温，用2 mol/L的盐酸猝灭反应，出现红色沉淀，调至溶液中性，用乙酸乙酯萃取，依次以饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，得到红色固体2,3-二(3-吲哚)马来酸酐。

（5）1-氨基-3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮的合成

在反应容器中加入双吲哚马来酸酐和四氢呋喃，滴加水合肼，溶液由浑浊变清澈，加热至回流条件下反应，TLC监测至反应完全，减压蒸去溶剂，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸去溶剂，柱层析分离得到红色固体1-氨基-3,4-二(3-吲哚)-3-吡咯啉-2,5-二酮。

4.一种抗癌药物组合物，其特征在于包括权利要求1所述的3,4-二（3-吲哚）-2,5-二酮-3-吡咯啉亚胺类化合物或/和其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。