[发明专利]一种Brexpiprazole中间体的制备方法及Brexpiprazole中间体

说明书

技术领域

本发明属于Brexpiprazole中间体的制备技术领域，具体涉及4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩及新型Brexpiprazole中间体的制备方法。

背景技术

抑郁症以及精神分裂症等精神类疾病的发病率变得越来越高，严重影响了人们的身心健康。丹麦灵北制药和日本大冢制药共同研发的精神类药物Brexpiprazole是一款实验性血清素-多巴胺活动调节剂(SDAM)，可作用于多巴胺D2和5-HT2A受体。该药物可用于精神分裂症和重度抑郁症的辅助治疗，在三期临床研究中展现出良好的治疗效果以及耐受性，具有很好的应用前景。

Brexpiprazole化学名为7-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基)-1H-喹啉-2-酮。实现药物Brexpiprazole的制备，其关键性中间体如4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩的合成很重要。4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩的合成目前国内外报道较少。诸如专利WO2008/047883，WO2006/112464，WO2013/015456等。其中专利WO2008/047883，WO2006/112464报道的合成路线见路线一：

路线一：

专利WO2013/015456报道的合成路线见路线二：

路线二：

以上两种路线实质都是通过卤代苯并[b]噻吩与哌嗪化合物在钯催化剂下偶联得到4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩。其中路线一虽然只有一步反应，但是以昂贵的4-溴苯并[b]噻吩为原料，并且使用钯催化偶联反应，收率也不高，后处理通过繁琐的柱色谱进行纯化等。因此该方法不适合大量生产。路线二使用较廉价易得的2,6-二氯苯甲醛为原料，各步反应都有很高的收率，但是钯催化偶联反应的使用始终会大大增加生产成本，并带来重金属污染。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种制备Brexpiprazole中间体4-(1-哌嗪基)苯并[b]噻吩的新方法。

本发明同时还涉及制备Brexpiprazole的新型中间体。

为解决以上技术问题，本发明采取的一个技术方案是：

一种式(VI)所示Brexpiprazole中间体的制备方法，其包括以下步骤：

1)使化合物(I)与化合物(II)发生亲核取代反应生成化合物(III)：

其中，X代表F,Cl,Br或I；R₁代表氨基保护基；

2)使化合物(III)与化合物(IV)在碱性条件下、溶剂中发生反应生成化合物(V)：

其中，R₂代表氢，C1-C6的烷基，未被取代或被选自C1～C6烷基、卤素中的一种或多种取代的苯基；

3)当R2代表C1-C6的烷基，未被取代或被选自C1～C6烷基、卤素中的一种或多种取代的苯基时，使化合物(V)发生水解反应生成化合物(VI)：

根据本发明，所述氨基保护基为能够对氨基进行保护使氨基避免参与反应，同时在一定条件下又可以脱去的基团。氨基保护基优选常用的那些。

优选地，氨基保护基为酰胺类氨基保护基。根据一个具体优选方面，氨基保护基为甲酰基，乙酰基，苄氧羰基或叔丁基氧羰基。

根据本发明，所述R₂优选为甲基，乙基，丁基或叔丁基。

根据本发明的一个具体且优选方面，步骤1)中，使所述亲核取代反应在碱存在下进行。具体的碱可以是无机碱，也可以是有机碱，具体可以为例如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾，碳酸钾、三乙胺，吡啶，N-甲基吗啉中的一种或多种碱。

具体地，步骤2)中，所述碱性条件可以通过使用无机碱或有机碱形成，具体可以采用例如选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾，碳酸钾、三乙胺，吡啶，N-甲基吗啉中的一种或多种碱。

根据本发明，步骤1)中，一般使所述反应在温度70～120℃下进行。该步骤中，溶剂没有特别限制，为实验室常用溶剂，例如可以为四氢呋喃、DMF、DMSO、二氧六环、氯仿、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、丁醇等，也可以是两种或者更多种溶剂的混合溶剂。