[发明专利]一种克拉霉素离子对脂质微球注射液及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明属于药物制剂领域，具体而言，特别是涉及一种采用胆固醇琥珀酸单酯(CHEMS)制备克拉霉素离子对脂质微球注射液的方法。

背景技术：

克拉霉素(clarithromycin,CLA)化学名是6-O-甲基红霉素，因此也称为甲红霉素，1981年由日本大正制药公司以红霉素为原料,将6位羟基用甲氧基取代而成。红霉素是第一个开发成功的大环内酯类抗生素，也是其代表药物。但红霉素对革兰氏阴性菌作用较差，易使这些菌产生耐受性；其在酸性条件下也不稳定，血药和尿药浓度低，胃肠道副反应亦大。近十多年来人们认识到红霉素对日益流行的革兰氏阳性菌，包括耐药性金黄色葡萄球菌及较难控制的支原体、衣原体和军团菌等具有较好的疗效，为克服红霉素的上述缺陷，各国制药公司投入了大量的人、物、财力与时间进行红霉素衍生物的研究与开发。代表药物克拉霉素就是将红霉素的分子结构进行改造得到的产物。化学结构式如下所示：

克拉霉素属大环内酯类抗生素，其机制是通过阻碍细胞核蛋白50S亚基的联结，抑制蛋白质的合成而产生抑菌作用。克拉霉素主要用于①下呼吸道感染(如支气管炎、肺炎)；②上呼吸道感染(如咽炎、窦炎)；③皮肤及软组织感染(如毛囊炎、蜂窝组织炎、丹毒)；④由鸟型分支杆菌或细胞内分支杆菌引起的局部或弥散性感染。由海龟分支杆菌、意外分支杆菌或堪萨斯分支杆菌引起的局部感染。⑤克拉霉素适用于CD4淋巴细胞数小于或等于100/mm³的HIV感染的病人预防由弥散性鸟型分支杆菌引起的混合感染。⑥存在胃酸抑制剂时，克拉霉素也适用于根除幽门螺杆菌，从而减少十二指肠溃疡的复发。⑦牙源性感染的治疗。

克拉霉素的传统剂型有普通片剂、缓释片、颗粒剂、胶囊剂、干混悬剂以及分散剂等。贝庆生的研究显示，克拉霉素注射途径给药更能发挥克拉霉素的药效。鉴于此，美国雅培公司开发了注射用克拉霉素该制剂为克拉霉素的乳糖酸盐冻干粉针，经稀释后溶液pH远远低于生理pH，因此血管刺激性大。同时由于克拉霉素自身也具有很强的刺激性，因此其在临床上应用时，频频发生化学性静脉炎，血管痉挛，该不良反应发生率高达92％，此外50％患者因注射部位疼痛而中止给药，如此低的耐受性只有当临床上无可替代的药物时才会应用，目前该制剂已经退市。目前全世界范围内还没有克拉霉素的注射剂品种再度上市或处于临床研究。

但开发克拉霉素注射剂存在两个问题：第一，克拉霉素本身水溶性差，水中溶解度为1：1000，具有一定的脂溶性；不仅如此，其在油中的溶解度较低也决定了很难将其开发成注射剂；第二，即使通过一定工艺制成普通注射剂，但大都不稳定；且有报道克拉霉素在静脉滴注时存在极大的刺激性，导致局部疼痛，严重者甚至导致静脉炎。

为了解决以上两个问题，全世界范围内的专家学者进行了大量的研究。1994年， M.W.Love1l等曾报道过一种含有油酸和己酸的低刺激性静脉注射克拉霉素脂肪乳剂的处方和制备方法，但是因为油酸和己酸的存在限制了其灭菌方法，它只能以0.22μm微孔滤膜无菌过滤的方法灭菌，这一方面影响了乳剂的稳定性，另一方面限制了乳剂的工业化生产和临床应用的前景。2006年，秦玲浩发表了关于克拉霉素脂肪乳剂研究的论文，秦玲浩解决了克拉霉素溶解性差的问题和克拉霉素注射剂的刺激性问题，但其研究的克拉霉素脂肪乳剂不能耐受常规的热压灭菌条件，长期稳定性试验中药物降解等原因，无法开发成克拉霉素注射剂品种。2008年，陆岩发表了克拉霉素脂质微球注射剂的论文。论文中作者采用将维生素E做油相，制备克拉霉素脂质微球注射剂。同样，陆岩解决了克拉霉素本身溶解性问题和克拉霉素的刺激性问题，但是同时带来了新的问题，维生素E具有剂量限制性心脏毒性；同时，陆岩论文中所述的克拉霉素脂质微球注射液不能经受热压灭菌，常温放置有严重的药物降解等原因，无法将其开发成产品应用于临床。2011年，Ghobad Mohammadi等人进行了克拉霉素PLGA纳米粒的研究，证实了将克拉霉素制备成纳米分散制剂可以降低MIC，提高药效。但克拉霉素PLGA纳米粒的包封率低于80％，并不能满足克拉霉素注射剂产品的要求。克拉霉素的适应症多，抗菌谱广泛，药效良好。但口服生物利用度有限，仅为50％。当患者感染严重尤其是艾滋病患者分支杆菌感染时，为了达到治疗目的，口服剂量过高，导致不良反应副作用明显。故开发克拉霉素注射用品种势在必行。克拉霉素的油水溶解性均不理想，且由于刺激性强导致静脉注射时易发生静脉炎。