[发明专利]包含耐胃液的活性物质基质的药丸

说明书

本分案申请是基于申请号为200880004035.5，申请日为2008年1月8日，发明名称为“包含耐胃液的活性物质基质的药丸”的中国专利申请的分案申请。

背景技术

WO 01/68058描述了配制为耐胃液的药物剂型。该药物剂型基本上由以下构成：含有药物活性物质的核；共聚物或共聚物混合物内包衣，所述共聚物由85至98重量％的自由基聚合的丙烯酸的或甲基丙烯酸的C1-至C4-烷基酯和15至2重量％的在烷基上带有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成；和共聚物外包衣，所述共聚物由75至95重量％的自由基聚合的丙烯酸的或甲基丙烯酸的C₁-至C₄-烷基酯和5至25重量％的在烷基上带有阴离子基团的(甲基)丙烯酸酯单体组成。

US 2005/0191352描述了通过熔融挤出制备含有药物活性物质的挤出物，其受控地释放活性物质。除了活性物质外，待挤出的混合物还可以含有聚合物，例如或这些聚合物的混合物。挤出优选在双螺杆挤出机中进行。排出的挤出物可以在热状态下通过转刀而粉碎并成型为圆柱状或者球状、椭球状或透镜状颗粒。由此获得的含有活性物质的颗粒可以例如通过填充至胶囊中而进一步加工成多颗粒药物剂型。

EP 1 563 897 A1描述了一种用于生产圆形化丸粒的设备(制丸机)。该设备包括用于尤其从挤出机进料可成型物料的上游进料装置，和带有用于将该物料切割成物料段的旋转切割单元的壳体，以及用于在壳体中产生气流的部件，通过其作用，物料段碰撞壳体壁，从而使其圆形化。优选壳体壁被冷却，从而减少物料损耗。该设备特别适合于生产医药领域的药丸，方式为通过将药物助剂，例如聚合物，在挤出机中与至少一种药物活性物质混合，切割壳体中的挤出物通过喷嘴排出，并通过在气体冷却下热模面切割(Heiβabschlag)而粉碎并整圆成丸粒。

WO 96/14058描述了熔融挤出的口服阿片类制剂。提出例如活性物质氧可酮HCl、和硬脂酸的混合物。根据实施例13，四种物质相应的量比可以为25.0/48.75/3.75和22.5％。首先混合这些物质，随后在挤出机中在约83℃下挤出，进料至制丸机，粉碎成约1.5mm的丸粒，然后填充至胶囊。根据实施例13的配制剂在人造胃液中2小时后就释放了20％所包含的活性物质，因此不耐胃液。在人造肠液中，活性物质连续延迟地释放，以致于在pH 7.5下8小时后释放约44％的活性物质。

发明内容

目的和方案

本发明从具有耐胃液包衣的药物剂型如已知于WO 01/68058的药物剂型出发。WO 01/68058中描述的药物剂型由于其层结构的原因而生产复杂。旨在提供耐胃液的药物剂型或其前体，提供可更容易且成本更有利地制备的工业选择。

该目的尤其通过平均粒径为300至1100μm、含有包埋于一种或多种水不溶性聚合物的聚合物基质中的药物活性物质的药丸而实现，其特征在于，所述聚合物基质另外包含10至90重量％的阴离子型聚合物，条件是，所述药丸在根据USP的释放试验中，在人造胃液中，在pH 1.2下，120分钟后释放不超过10％所包含的活性物质，并且在pH 6.8下和/或在pH 7.5下，总共又经300分钟(总共420分钟)之后，释放至少50％所包含的活性物质。

具体地，本发明提供以下技术方案：

第1项、平均粒径为300至1100μm、含有包埋于一种或多种水不溶性聚合物的聚合物基质中的药物活性物质的药丸，其特征在于，所述聚合物基质另外包含10至90重量％的阴离子型聚合物，条件是，所述药丸在根据USP的释放试验中，在人造胃液中，在pH 1.2下，120分钟后释放不超过10％所包含的活性物质，并且在pH 6.8下和/或在pH 7.5下，总共又经300分钟之后，释放至少50％所包含的活性物质。

第2项、根据第1项的药丸，其特征在于，基于药丸重量，活性物质的比例为0.1至70重量％。

第3项、根据第1或2项的药丸，其特征在于，基于药丸重量，聚合物基质的比例为20至99.9重量％。

第4项、根据第1至3之一项或多项的药丸，其特征在于，所述药丸包含药物常用的助剂。

第5项、根据第1至4之一项或多项的药丸，其特征在于，水不溶性聚合物是由98至85重量％的丙烯酸的或甲基丙烯酸的C₁-至C₄-烷基酯和2至15重量％的具有季铵基团的(甲基)丙烯酸酯单体形成的聚合产物，或者存在该物质类型的多种聚合物的混合物。