[发明专利]瑞舒伐他汀钙片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，尤其涉及一种瑞舒伐他汀钙的片剂及其制备工艺。

背景技术

高脂血症(hyperlipidemia)是指人体内脂肪代谢或运转异常，血浆中的总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、LDL-C、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)的含量超过正常标准，另外高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)在血浆中的含量过低，也属于血脂异常的范畴。

瑞舒伐他汀钙，化学名为双[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐，结构式如式1所示：

分子式：(C₂₂H₂₇FN₃O6_S)2Ca

分子量：1001.13

药理类型：瑞舒伐他汀钙为3-羟基-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，故能使血浆中胆固醇水平下降。

作用机制：瑞舒伐他汀钙为高效选择性HMG-CoA还原酶抑制剂，主要作用部位在肝脏，能选择性抑制肝脏中胆固醇合成的限速酶HMG-CoA还原酶，使肝脏蛋白生成减少，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)受体表达增加，因此血浆胆固醇水平下降。它还能使VLDL和TG显著下降，并增加抗动脉粥样硬化的HDL。通过降低血浆脂质，从而抑制脂质的蓄积及内膜肥厚。

适应症：本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗(如：运动治疗、减轻体重)仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症(Iia型，包括杂合子家族性高胆固醇血症)或混合型脂血症异常(Iib型)。

本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施(如LDL去除疗法)的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。

用法用量：在治疗开始前，应给予患者标准的降胆固醇饮食控制，并在治疗期间保持饮食控制。本品的使用应遵循个体化原则，综合考虑患者个体的胆固醇水平、预期的心血管危险性以及发生不良反应的潜在危险性。

口服。本品常用起始剂量为5mg，1日1次。起始剂量的选择应综合考虑患者个体的胆固醇水平、预期的心血管危险性以及发生不良反应的潜在危险性。对于那些需要更强效地降低LDL-C的患者可以考虑10mg，1日1次作为起始剂量，该剂量能控制大多数患者的血脂水平。如有必要，可在治疗4周后调整剂量至高一级的剂量水平。本品每日最大剂量为20mg。

本品可在一天中任何时候给药，可在进食或空腹时服用。

瑞舒伐他汀钙由英国阿斯利康制药有限公司开发，2002年11月首先在荷兰上市，2003年8月获得美国FDA批准，2006年我国食品药品监督管理局批准进口。

瑞舒伐他汀钙是一种有效的HMG-CoA还原酶抑制剂，可用于治疗高胆甾醇血、高脂蛋白血和动脉粥样硬化，它在降低低密度脂蛋白(LDL-C)、升高高密度脂蛋白(HDL-C)方面优于已上市的其它他汀类药物，耐受性与安全性好，被誉为“超级他汀”。

瑞舒伐他汀钙的一个缺点是：在某些情况下，如较高温度、较高湿度或光照条件下，它很容易降解，形成的主要产物为内酯降解产物、氧化降解产物和光照降解产物，从而造成配置产品操作困难，而且制备得到的药物组合物达不到储存期的要求，这种不稳定性是由其本身所决定的，瑞舒伐他汀钙分子中庚烯酸链上的β，δ-羟基非常稳定，其中，碳-碳双键相邻的羟基很容易被氧化成酮官能团，也能够发生分子内环合，生成内酯。

专利CN93100650中公开了含有他汀化合物的稳定性药物组合物，该组合物是通过加入一种能够使该组合物的水溶液或分散液的pH值至少保持在8的碱性介质来达到稳定的目的。

专利CN200780034516公开了在瑞舒伐他汀钙的组合物中加入碱性的氢氧化镁、和/或乙酸钙或葡萄糖酸钙或甘油磷酸钙或氢氧化铝、可以解决瑞舒伐他汀钙组合物的稳定问题。

专利CN00122484中公开了瑞舒伐他汀或其可药用的盐的组合物，该组合物是通过加入作为稳定剂的阳离子的三碱价磷酸盐来达到稳定的目的。

上述专利均通过加入碱性物质，使得瑞舒伐他汀钙在碱性条件下稳定，减少了原料的降解以及杂质的产生。但是，上述专利均没有解决瑞舒伐他汀钙药物释放的问题，瑞舒伐他汀钙是降血脂药物，需要长期服用，平稳的药物释放有助于减少药物副作用。