[发明专利]一种N,N-二乙基-3-吡啶甲酰胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种中枢兴奋药的制备方法，特别涉及一种N,N-二乙基-3- 吡啶甲酰胺的制备方法。

背景技术

N,N-二乙基-3- 吡啶甲酰胺，俗名尼可刹米，又名可拉明，为中枢兴奋药，主要用于中枢性呼吸及循环衰竭、麻醉药、其他中枢抑制药的中毒急救，可供注射，也可口服。

南京药学院1978版《药物化学》第323~ 4页提供了N,N-二乙基-3- 吡啶甲酰胺的一种合成方法，它是以烟酸与二乙胺成盐，再与三氯氧磷作用，脱水生成盐酸尼可刹米，再经氢氧化钠中和，有机溶剂萃取，减压蒸馏得到。反应式如下：

袁文福对上述工艺进行了改进，革除溶剂萃取步骤,在中和后的反应液中加入纯碱,使尼可刹米与水分层。这种改进虽然大大简化了操作，又消除了有机溶剂对人体的毒害及对环境的污染，避免了醇溶性杂质带入后工序,使产品的收率和一次合格率均有所提高。

但是，上述工艺存在一致命的缺点，就是使用了剧毒原料三氯氧磷。该化合物遇水剧烈分解， 产生大量的热量和浓烟， 甚至爆炸，并且对很多金属尤其是潮湿空气条件下有腐蚀性。因此使用该三氯氧磷制备尼可刹米，危险系数太大，并且对操作要求较高，不利于工业化生产。因此，现实迫切需要一种操作安全、简单，绿色环保、收率高的方法制备N,N-二乙基-3- 吡啶甲酰胺。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种对设备要求低，操作安全、简单，环境友好、收率高的N,N-二乙基-3- 吡啶甲酰胺的制备方法。

为实现上述发明目的，本发明采用的具体技术方案为：一种N,N-二乙基-3- 吡啶甲酰胺的制备方法，通过以下步骤实现：

将烟酸和二氯甲烷投入反应瓶中，0℃滴加草酰氯，滴完后，0℃搅拌反应0.5~1h，室温下反应4~6h，反应结束后滴加氢氧化钠溶液调节反应液pH=7，然后在-5~10℃缓慢滴加二乙胺，滴加完毕后，室温反应6~8h，反应完毕后加入碳酸钠溶液，搅拌后静置分层，分去下面的水层，有机层经干燥得N,N-二乙基-3- 吡啶甲酰胺粗品，将N,N-二乙基-3- 吡啶甲酰胺粗品加入二氯甲烷中，经脱色、氧化后减压蒸馏得N,N-二乙基-3- 吡啶甲酰胺成品。该制备方法的反应式如下：

上述步骤中的减压蒸馏收集的为160~ 170℃/ 10~ 15 mmHg 的馏分。

上述步骤中的氢氧化钠溶液的质量分数为30%，碳酸钠溶液的质量分数为25%。

上述步骤中的烟酸、草酰氯和二氯甲烷的摩尔比为1∶1~3∶20~30。

上述步骤中的烟酸与二乙胺的摩尔比为1∶1~3。

上述步骤中的烟酸与碳酸钠的摩尔比为1∶0.4~0.8。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：（1）该制备方法没有使用三氯氧磷剧毒试剂，生产安全性明显提高；（2）本发明涉及的反应基本在室温下进行，对设备的要求较低；（3）反应过程中不存在乙酰基脱落的问题，副反应少，反应产率较高，且产物纯化处理简单；（4）反应过程中不产生S0₂气体，绿色环保；（5）本发明用到的草酰氯的沸点较低，酰氯化过程中过量的部分容易被蒸出，因而对后续酰胺化过程的影响较小。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做详细说明，而不是限定本发明的保护范围。

实施例1

将12.3g（约0.1mol）烟酸和128 ml二氯甲烷投入反应瓶中，搅拌，完全溶解后将反应瓶放入冰水中控制温度为0℃，缓慢滴加12.8 ml草酰氯，滴完后，保持0℃搅拌反应0.5~1h，然后升温至室温，反应4~6h，反应结束后滴加30%氢氧化钠溶液调节反应液pH=7，然后控制反应混合物温度为-5~10℃缓慢滴加15.5ml二乙胺，滴加完毕后，室温反应6~8h，反应完毕后加入25%的碳酸钠溶液17 ml，搅拌后静置分层，分去下面的水层，有机层经干燥得N,N-二乙基-3- 吡啶甲酰胺粗品，将N,N-二乙基-3- 吡啶甲酰胺粗品加入二氯甲烷中，经脱色、氧化、除去二氯甲烷后减压蒸馏，收集160~ 170℃/ 10~ 15 mmHg 的馏分，得N,N-二乙基-3- 吡啶甲酰胺成品16.2g（收率为91%）。

实施例2