[发明专利]一种改进的头孢丙烯中间体GPRE的制备工艺

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种改进的头孢丙烯中间体GPRE的制备工艺。

背景技术

头孢丙烯是第二代广谱头孢菌素，具有广谱抗菌作用，对化脓性肺炎和无乳链球菌、对甲氧西林敏感的金葡菌作用强，对流感嗜血菌也有抑制作用。7-苯乙酰胺基-3-(丙-1-烯基)-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯(GPRE)是由GCLE制备头孢丙烯的重要中间体，根据文献报道，头孢环3位形成烯键主要有丙二烯法、3-三氟甲磺酰氧法以及Witing反应三种方法，因前两种合成方法需要使用特殊试剂，条件苛刻、收率较低，而采用Witing反应合成时试剂易得、条件温和、收率较高，故目前Witing反应合成GPRE使用较为广泛。该法以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢烯烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)为起始原料，与碘化钠和三苯基膦反应生成中间体磷鎓盐，磷鎓盐与乙醛进行Witing反应，经过析晶、洗涤得到GPRE。

其中，析晶、洗涤过程制约着GPRE的收率和纯度，析晶、洗涤过程所用的有机溶剂/水体系的种类及比例决定了GPRE的收率和纯度，影响着工艺的复杂程度及后续生产的人力、物力投入程度，因此，对GPRE制备工艺的改进，尤其是析晶和洗涤过程的改进对于提高GPRE生产效率和后续头孢丙烯的生产是非常必要的。

发明内容

本发明的目的是提供一种改进的头孢丙烯中间体GPRE的制备工艺，通过改进析晶、洗涤过程所用的有机溶剂/水体系的种类及比例来提高GPRE的收率和纯度，从而达到提高GPRE生产效率和简化后续头孢丙烯的生产工艺的目的。

一种改进的头孢丙烯中间体GPRE的制备工艺，其特征在于包括以下步骤：

1)形成磷鎓盐

将7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢烯烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)、碘化钠、三苯基膦、有机溶剂加入搅拌釜，搅拌数小时至高效液相色谱检测GCLE含量低于1％，形成磷鎓盐；

2)Witing反应

继续往搅拌釜中加入乙醛，与磷鎓盐经Witing反应，在22-25℃下搅拌数小时至高效液相色谱检测原料含量低于1％，得到GPRE；

3)后续处理

减压蒸馏除去步骤1)中加入的有机溶剂，采用有机溶剂/水体系对反应产物进行析晶、洗涤，最后获得产品。

进一步，所述步骤1)中加入的有机溶剂为二氯甲烷。

进一步，所述步骤3)中采用的有机溶剂/水体系为甲醛/水体系。

进一步，所述步骤3)中析晶过程采用的有机溶剂/水比例为2.0～3.0，优选为2.5。

进一步，所述步骤3)中洗涤过程采用的有机溶剂/水比例为1.0～5.0，优选为3.0。

本发明的有益效果在于：

(1)Witing反应中以二氯甲烷代替溶剂异丙醇，反应完毕析晶过程中以甲醇/水体系代替异丙醇/水体系，降低了生产成本。

(2)产品的后处理洗涤选用甲醇/水体系，省去了粗品精制的步骤，简化了合成工艺，操作简单，获得较好的收率和产品质量。

具体实施方式

下面的实施例是对本发明的进一步说明，而不是限制本发明的范围。

实施例一：

将7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢烯烷酸对甲氧基苄酯(GCLE)、碘化钠、三苯基膦、二氯甲烷加入搅拌釜，搅拌数小时至高效液相色谱检测GCLE含量低于1％，形成磷鎓盐，继续往搅拌釜中加入乙醛，与磷鎓盐经Witing反应，在22～25℃下搅拌数小时至高效液相色谱检测原料含量低于1％，得到GPRE，减压蒸馏除去二氯甲烷，然后加入比例为2.5的甲醇和水析晶，再加入不同比例的甲醇/水对晶体进行洗涤，分别得到不同批次的GPRE，其纯度和收率如表1所示。

表1 不同批次GPRE的纯度和收率

对14007-3批次的洗涤母液进行液相分析，母液中45.50％为三苯氧膦，三苯氧膦略溶于水、极性较大，适宜的甲醇/水的比例有利于三苯氧膦的去除，所以后处理洗涤中优选的甲醇和水的比例为3:1。

实施例二：